Afprøvning af kombinationen af ​​anti-cancer-lægemidlerne Copanlisib, Olaparib og MEDI4736 (Durvalumab) hos patienter med avancerede solide tumorer med udvalgte mutationer (COD)

Inklusionskriterier:

• BERETNINGSKRITERIER FOR TILMELDING TIL TRIN 1, 2 OG 3
• Patienter skal have germline eller somatiske mutationer i DDR-gener: BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D; eller handlingsbare mutationer i PTEN-genet eller hotspot-mutationer i PIK3CA-genet (E542, E545 eller H1047 accepteres). Lokal test i Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratorium vil blive accepteret. Kun mutationer, der er blevet anerkendt som handlingsegnede af MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS) team, vil blive accepteret
• Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Patienter skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Patienter skal være >= 3 uger efter behandling med nogen form for kemoterapi eller >= 4 uger efter behandling med anden undersøgelsesterapi for at inkludere hormonelle, biologiske eller målrettede midler; eller mindst 5 halveringstider fra hormonelle, biologiske eller målrettede midler, alt efter hvad der er kortere på tidspunktet for behandlingsstart
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkninger (AE) data vedrørende brugen af ​​copanlisib i kombination med olaparib +/- durvalumab (MEDI4736) hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede i fremtiden. pædiatriske forsøg
• Patienter med en mutation inden for både DDR- og PTEN/PIK3CA-vejene vil blive vurderet af genomics Precision Oncology Decision Support-gruppen hos MD Anderson, og patienten vil blive allokeret til PI3K- eller DDR-ekspansionsgruppen, der anses for at være hoveddriveren. Hvis handlingsevnen mellem grupperne vurderes at være tvetydig, vil patienten blive allokeret til ekspansionskohorten med færre patienter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Hæmoglobin >= 10 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Lipase =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 140.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel ULN
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel ULN
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være =< 5 x ULN
• Aktiveret partiel trombintid =< 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe protrombintid (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område for den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• International normaliseret ratio =< 1,5 x ULN
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 51 ml/min, baseret på en 24-timers urintest for kreatininclearance eller estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Patienter, der behandles terapeutisk med et middel såsom warfarin eller heparin, vil få lov til at deltage, forudsat at deres medicindosis og internationale normaliserede forhold (INR)/PTT er stabile
• Profylaktiske antiemetika kan administreres i overensstemmelse med standardpraksis. Rutinemæssig brug af standard antiemetika, herunder 5-hydroxytryptamin type 3 (5-HT3)-blokkere, såsom granisetron, ondansetron eller et tilsvarende middel, er tilladt efter behov. Brug af kortikosteroider som antiemetika før administration af copanlisib er ikke tilladt

• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status, en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er defineret som:

  • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
  • Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for > 1 år siden
  • Kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation
  • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Kvinder i den fødedygtige alder SKAL have en negativ human choriongonadotropin (HCG)-test i serum eller urin, medmindre forudgående tubal ligering (>= 1 år før screening), total hysterektomi eller overgangsalder (defineret som 12 på hinanden følgende måneder med amenoré). Patienter bør ikke blive gravide eller amme under denne undersøgelse
• Patienter og deres partnere skal, hvis de er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, acceptere brugen af ​​to yderst effektive former for prævention i kombination gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet for at forhindre graviditet hos undersøgelsens patient eller partner. Mandlige patienter bør undgå at donere sæd i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib

• Patienter, der er inficeret med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistof-positivt; HIV-testning forundersøgelse ikke påkrævet) kan deltage, HVIS de opfylder alle følgende berettigelseskrav:

  • De skal være på et antiretroviralt regime med tegn på mindst to upåviselige virusbelastninger inden for de seneste 6 måneder på samme kur; den seneste uopdagelige virusmængde skal være inden for de seneste 12 uger

  • De skal have et CD4-tal >= 250 celler/mcL i løbet af de sidste 6 måneder på det samme antiretrovirale regime og må ikke have haft et CD4-tal < 200 celler/mcL i løbet af de sidste 2 år, medmindre det blev vurderet relateret til kræft og/eller kemoterapi-induceret knoglemarvssuppression

    • For patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de seneste 6 måneder, er et CD4-tal < 250 celler/mcL under kemoterapi tilladt, så længe virusbelastninger ikke kunne påvises under denne samme kemoterapi
  • De skal have en uopdagelig viral belastning og et CD4-tal >= 250 celler/mcL inden for 7 dage efter tilmelding
  • De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder
• Glykosyleret hæmoglobin (HbA1C) på =< 8,5 % og fastende glukose på =< 160 mg/dL ved screening.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Patienter med nedsat beslutningsevne (IDMC) skal have en juridisk autoriseret repræsentant eller omsorgsperson, der giver et sådant samtykke
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser
• Patienter med en tumor, der er let tilgængelig for biopsi
• BERETNINGSKRITERIER FOR TILMELDING TIL TRIN 2 OG 3 KUN
• Kropsvægt > 30 kg
• Forventet levetid >= 16 uger

Ekskluderingskriterier:

• EXKLUSIONSKRITERIER FOR TRIN 1, 2 OG 3
• Vedvarende toksicitet (> almindelige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før undersøgelsesbehandlingen
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i >= 5 år, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ kræft i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS) eller stadium 1, endometriekarcinom grad 1 . En patient med en historie med lokaliseret tredobbelt negativ brystkræft kan være berettiget, forudsat at patienten afsluttede den adjuverende kemoterapi > 3 år før registreringen, og patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi (MDS/AML) eller med knoglemarvsfund i overensstemmelse med MDS/AML
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som olaparib, copanlisib, PI3K-hæmmere eller MEDI4736 (durvalumab) eller et hvilket som helst af hjælpestofferne i undersøgelsesprodukter

• Samtidig brug af stærke CYP3A-hæmmere og inducere

  • Olaparib: samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP3A-hæmmere CYP3A-hæmmere, CYP3A-inhibitorer, 3A-hæmmere, CYP3A-hæmmere verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode for stærke eller moderate CYP3A-hæmmere før start med olaparib er 2 uger
  • Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
  • Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-inducere (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f. Den nødvendige udvaskningsperiode for stærke eller moderate CYP3A-inducere før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler
  • Copanlisib: Copanlisib metaboliseres primært af CYP3A4. Derfor kan samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke CYP3A4-inducere (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon) er ikke tilladt fra 14 dage før tilmelding og indtil afslutningen af ​​undersøgelsen

  • Andre medikamenter, der er forbudt under copanlisib-behandling:

    • Naturlægemidler/præparater (undtagen vitaminer)
    • Anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin
  • Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference for en liste over lægemidler, der skal undgås eller minimeres brug af. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Hvile-elektrokardiogram (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som bedømt af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QT korrigeret med Fridericia-formlen [QTcF] forlængelse på > 500 msek. elektrolytforstyrrelse) eller patienter med medfødt langt QT-syndrom
• Kvinder, der ammer eller er gravide, er udelukket fra denne undersøgelse, fordi olaparib er en poly(adenosin diphosphat-ribose) polymerase (PARP) hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med olaparib, bør amningen afbrydes, hvis moderen behandles med olaparib og copanlisib +/- MEDI4736 (durvalumab)
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Pakket røde blodlegemer eller blodpladetransfusion inden for de sidste 28 dage før studiestart
• Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før studiestart. Fuldblodstransfusioner, der udføres inden for 120 dage efter undersøgelsens start, kan forstyrre blodprøver, der tages til eksplorativ analyse
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Systemiske kortikosteroider kan dog være indiceret efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicinen til behandling af immunrelaterede bivirkninger. Inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Patienter med ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før starten af ​​studiemedicin
• Patienter med aktive, klinisk alvorlige infektioner > grad 2 (CTCAE version[v] 5.0). Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der omfatter klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose [TB]-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B-virus [HBV] overfladeantigen [HBsAg] resultat), eller hepatitis C. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA). HBV/HCV-screening er påkrævet 28 dage før start af undersøgelseslægemidlet ved hjælp af et rutinemæssigt hepatitisviruslaboratoriepanel
• Aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika eller anden ukontrolleret interkurrent sygdom, der kræver hospitalsindlæggelse
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin og enhver medicinsk tilstand eller diagnose, der sandsynligvis vil forringe absorptionen af ​​et oralt administreret lægemiddel (f. gastrectomi, ileal bypass, kronisk diarré, gastroparese)
• Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom
• Anamnese eller samtidig interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion (som vurderet af investigator)
• Ukontrolleret arteriel hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (ifølge efterforskerens udtalelse)
• KUN UDELUKKELSESTRIN 2 OG 3

• Patienter, der ikke er kommet sig fra grad >= 2 bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

  • Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsprodukt (IP). Bemærk: lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP
• Patienter med ustabil angina pectoris

• Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

  • Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi. Alle uønskede hændelser (AE'er) under modtagelse af tidligere immunterapi skal være fuldstændig forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse
  • Må ikke have oplevet en grad >= 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi. Bemærk: Patienter med en endokrin AE af grad =< 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske
  • Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke i øjeblikket kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag
• Levende vaccination, inklusive virusvaccination og gul febervaccination, inden for 6 måneder før start af studiebehandling
• Cytomegalovirus (CMV) infektion. Patienter, der vides at være CMV-polymerasekædereaktion (PCR) positive ved baseline, vil ikke være kvalificerede