A Copanlisib, az Olaparib és a MEDI4736 (Durvalumab) rákellenes szerek kombinációjának tesztelése előrehaladott szilárd daganatos betegekben, kiválasztott mutációkkal (COD)

Bevételi kritériumok:

• AZ 1., 2. ÉS 3. LÉPÉSBE VALÓ FELTÉTELEK ALKALMAZÁSÁNAK FELTÉTELEI
• A betegeknek csíravonali vagy szomatikus mutációkkal kell rendelkezniük a DDR-génekben: BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D; vagy a PTEN génben működő mutációk, vagy a PIK3CA gén hotspot mutációi (E542, E545 vagy H1047 elfogadott). Elfogadják a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított laboratóriumban végzett helyi vizsgálatokat. Csak azokat a mutációkat fogadjuk el, amelyeket az MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS) csapata cselekvésre alkalmasnak ítélt.
• A betegeknek szövettanilag igazolt rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek szokásos gyógyító vagy palliatív intézkedések, vagy már nem hatékonyak.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 szerint
• A betegeknek >= 3 héttel túl kell lenniük a kemoterápiával végzett kezelésen vagy >= 4 héttel az egyéb, hormonális, biológiai vagy célzott szerek bevonásával végzett vizsgálati kezelésen túl; vagy legalább 5 felezési idő hormonális, biológiai vagy célzott hatóanyagoktól, attól függően, hogy melyik a rövidebb a kezelés megkezdésekor
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok a kopanliszib olaparib +/- durvalumabbal (MEDI4736) kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de a jövőben alkalmasak lesznek a vizsgálatra. gyermekgyógyászati ​​vizsgálatok
• A mind a DDR, mind a PTEN/PIK3CA útvonalon belüli mutációval rendelkező betegeket az MD Anderson genomikai precíziós onkológiai döntéstámogató csoportja értékeli, és a pácienst a fő mozgatórugónak tekintett PI3K vagy DDR kiterjesztési csoportba osztják be. Ha a csoportok közötti cselekvési képesség kétesnek bizonyul, akkor a páciens a kevesebb beteget tartalmazó bővítési csoportba kerül besorolásra.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobin >= 10 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban
• Leukociták >= 3000/mcL
• Lipáz = a normálérték felső határának 1,5-szerese (ULN)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 140 000/mcL
• Összes bilirubin =< 1,5 x intézményi ULN
• Szérum bilirubin =< 1,5 x intézményi ULN
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben azoknak =< 5-nek kell lenniük x ULN
• Aktivált parciális thrombin idő = < 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a protrombin idő (PT) vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van
• Nemzetközi normalizált arány =< 1,5 x ULN
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) >= 51 ml/perc, a kreatinin-clearance 24 órás vizeletvizsgálata alapján vagy a Cockcroft-Gault egyenlet alapján becsülve
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 50%
• Azok a betegek, akiket terápiásan olyan szerrel kezelnek, mint warfarin vagy heparin, részt vehetnek, feltéve, hogy gyógyszeradagjuk és nemzetközi normalizált arányuk (INR)/PTT stabil.
• Profilaktikus hányáscsillapítók adhatók a szokásos gyakorlat szerint. Szükség esetén megengedett a szokásos hányáscsillapítók, köztük az 5-hidroxi-triptamin 3-as típusú (5-HT3) blokkolók, mint például a graniszetron, ondansetron vagy ezzel egyenértékű szer rutinszerű használata. A kortikoszteroidok hányáscsillapítóként történő alkalmazása a kopanliszib beadása előtt nem megengedett

• Menopauza utáni állapot vagy a nem-termékeny státusz bizonyítéka, negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és megerősített a kezelés előtt az 1. napon. A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

  • Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
  • A luteinizáló hormon (LH) és a follikulus stimuláló hormon (FSH) szintje a posztmenopauzás tartományban 50 év alatti nőknél
  • Sugárzás okozta petefészek-eltávolítás az utolsó menstruációval > 1 éve
  • Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
  • Sebészeti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
• Fogamzóképes nőknek negatív szérum- vagy vizelet humán koriongonadotropin (HCG) tesztet KELL végezniük, kivéve, ha előzetes petevezeték-lekötés (>= 1 évvel a szűrés előtt), teljes méheltávolítás vagy menopauza (12 egymást követő hónapos amenorrhoeaként definiálva). A vizsgálat ideje alatt a betegek nem eshetnek teherbe és nem szoptathatnak
• A betegeknek és partnereiknek, ha szexuálisan aktívak és fogamzóképes korúak, bele kell egyeznie két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinációs alkalmazásába a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagja után 6 hónapig a terhesség megelőzése érdekében. a vizsgálati betegben vagy partnerben. A férfi betegeknek kerülniük kell a sperma adományozását az olaparib utolsó adagját követő 3 hónapig

• Humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött (HIV 1/2 antitest-pozitív; HIV-teszt elővizsgálata nem szükséges) betegek vehetnek részt, HA megfelelnek az alábbi jogosultsági feltételeknek:

  • Antiretrovirális kezelésben kell részesülniük, és legalább két kimutathatatlan vírusterhelést kell kimutatniuk az elmúlt 6 hónapban, ugyanazon a sémán; a legutóbbi kimutathatatlan vírusterhelésnek az elmúlt 12 hétben kell lennie

  • CD4-számuk >= 250 sejt/mcL kell, hogy legyen az elmúlt 6 hónapban, ugyanazt az antiretrovirális kezelést alkalmazva, és CD4-számuk nem volt < 200 sejt/mcL az elmúlt 2 évben, kivéve, ha ez összefüggésben áll a rák és/vagy kemoterápia által kiváltott csontvelő-szuppresszió

    • Az elmúlt 6 hónapban kemoterápiában részesült betegeknél a CD4-szám < 250 sejt/mcL megengedett a kemoterápia alatt mindaddig, amíg a vírusterhelés nem volt kimutatható ugyanezen kemoterápia alatt
  • A beiratkozást követő 7 napon belül kimutathatatlan vírusterheléssel és >= 250 sejt/mcL CD4-számmal kell rendelkezniük.
  • Jelenleg nem kaphatnak profilaktikus terápiát opportunista fertőzés miatt, és nem volt opportunista fertőzésük az elmúlt 6 hónapban.
• Glikozilált hemoglobin (HbA1C) =< 8,5%, éhomi glükóz =< 160 mg/dl a szűréskor.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. A csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) betegeknek törvényesen felhatalmazott képviselővel vagy gondozóval kell rendelkezniük, aki ehhez hozzájárul.
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat
• Biopsziára könnyen hozzáférhető daganatos betegek
• A CSAK A 2. ÉS 3. LÉPÉSRE VALÓ FELTÉTELEK ALKALMASSÁGI FELTÉTELEK
• Testtömeg > 30 kg
• Várható élettartam >= 16 hét

Kizárási kritériumok:

• KIZÁRÁSI FELTÉTELEK AZ 1., 2. ÉS 3. LÉPÉSRE
• Perzisztens toxicitások (> a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE] 2. fokozat), amelyeket korábbi rákterápia okoz, kivéve az alopeciát
• Olyan betegek, akik szisztémás kemoterápiában vagy radioterápiában részesülnek (kivéve palliatív okokból) a vizsgálati kezelést megelőző 3 héten belül
• Jelentős műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely nagyobb műtét következményeiből
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve, ha több mint 5 évig gyógyító kezelésben részesültek betegségre utaló jelek nélkül, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítóan kezelt in situ méhnyakrák, in situ ductalis karcinóma (DCIS) vagy 1. stádiumú, 1. fokozatú endometrium karcinóma . Az a beteg, akinek a kórelőzményében lokalizált hármas negatív emlőrák szerepel, jogosult lehet, feltéve, hogy a beteg több mint 3 évvel a regisztráció előtt befejezte az adjuváns kemoterápiát, és a beteg mentes marad a visszatérő vagy áttétes betegségtől.
• Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában (MDS/AML) vagy MDS/AML-nek megfelelő csontvelői leletekben szenvedő betegek
• Az olaparibhoz, a kopanliszibhez, a PI3K-gátlókhoz vagy a MEDI4736-hoz (durvalumab) vagy bármely vizsgálati termék bármely segédanyagához hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a kórtörténetében

• Erős CYP3A inhibitorok és induktorok egyidejű alkalmazása

  • Olaparib: ismert erős CYP3A-gátlók (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. , verapamil). Erős vagy mérsékelt CYP3A-gátlók esetén az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét
  • Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
  • Ismert erős CYP3A induktorok (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, modafin efaviilren) egyidejű alkalmazása. Erős vagy mérsékelt CYP3A-induktorok esetén az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
  • Kopanliszib: a kopanlizibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Ezért erős CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, ritonavir, indinavir, nelfinavir és szakinavir) és erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű) nem engedélyezettek a beiratkozást megelőző 14 naptól a vizsgálat végéig

  • Egyéb gyógyszerek, amelyek a kopanlisib-kezelés alatt tilosak:

    • Növényi gyógyszerek/készítmények (a vitaminok kivételével)
    • A béta-blokkolóktól és a digoxintól eltérő antiaritmiás terápia
  • Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen tájékozódjon a gyakran frissített orvosi referenciákról, hogy megtalálja azokat a gyógyszereket, amelyek elkerülhetők vagy minimálisra csökkenthetők. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, ideértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az ellenőrizetlen súlyos rohamzavart, az instabil gerincvelő-kompressziót, a vena cava superior szindrómát, a kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegséget nagy felbontású számítógépes tomográfia (HRCT) vizsgálaton, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, szívritmuszavar vagy pszichiátriai betegség/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Nyugalmi elektrokardiogram (EKG), amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívállapotokat jelez, a vizsgáló megítélése szerint (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tüneti aritmia, pangásos szívelégtelenség, a Fridericia képlettel korrigált QT [QTcF] megnyúlás > 500 msec, elektrolit zavar) vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek
• A szoptató vagy terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az olaparib egy poli(adenozin-difoszfát-ribóz) polimeráz (PARP) inhibitor, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya olaparib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát olaparibbal és kopanlisibbal +/- MEDI4736 (durvalumab) kezelik.
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT)
• Vörösvérsejt- vagy vérlemezke-transzfúzió a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 28 napban
• Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban. A vizsgálatba való belépéstől számított 120 napon belül elvégzett teljes vérátömlesztés zavarhatja a feltáró elemzéshez vett vérmintákat
• Azokat a betegeket ki kell zárni, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő állapotuk van. Mindazonáltal szisztémás kortikoszteroidok javallhatók az immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatások kezelésére a vizsgálati gyógyszerek megkezdése után. Inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló adagok = < 10 mg napi prednizon egyenérték megengedett aktív autoimmun betegség hiányában
• Nem gyógyuló sebben, fekélyben vagy csonttörésben szenvedő betegek
• Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, mint például cerebrovaszkuláris baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
• Aktív, klinikailag súlyos fertőzésben szenvedő betegek > 2. fokozat (CTCAE verzió[v] 5.0). Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a tuberkulózis [TB] vizsgálatát a helyi gyakorlatnak megfelelően), hepatitis B (ismert pozitív hepatitis B vírus [HBV] felületi antigén [HBsAg] eredménye), vagy hepatitis C. A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) betegek jogosultak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS). HBV/HCV szűrésre van szükség 28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, rutin hepatitis vírus laboratóriumi panel segítségével
• Aktív fertőzés, amely intravénás antibiotikumot igényel, vagy más, nem kontrollált, egyidejű, kórházi kezelést igénylő betegség
• Olyan betegek, akik nem képesek lenyelni a szájon át beadott gyógyszert, és olyan egészségügyi állapot vagy diagnózis, amely valószínűleg ronthatja a szájon át adott gyógyszer felszívódását (pl. gastrectomia, ileus bypass, krónikus hasmenés, gastroparesis)
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt
• New York Heart Association III vagy IV osztályú szívbetegség
• Bármilyen súlyosságú és/vagy súlyosan károsodott tüdőfunkció a kórelőzményben vagy egyidejűleg fennálló intersticiális tüdőbetegség (a vizsgáló megítélése szerint)
• Kontrollálatlan artériás hipertónia az optimális orvosi kezelés ellenére (a vizsgáló véleménye szerint)
• CSAK A 2. ÉS 3. KIZÁRÁS LÉPÉS

• Azok a betegek, akik a korábbi rákellenes kezelés következtében nem gyógyultak meg a 2. fokozatúnál nagyobb nemkívánatos eseményekből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

  • A >= 2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) a vizsgálati készítmény (IP) első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
  • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő oltást az IP beadása alatt és az utolsó IP dózis beadása után 30 napig
• Instabil angina pectorisban szenvedő betegek

• Olyan betegek, akik korábban anti-PD-1-et, anti-PD-L1-et vagy anti-CTLA-4-et kaptak:

  • Nem tapasztalhat olyan toxicitást, amely a korábbi immunterápia végleges leállításához vezetett. Minden nemkívánatos eseménynek (AE) az előzetes immunterápia során teljesen meg kell szűnnie, vagy a kiindulási értékre kell rendeződnie a vizsgálat szűrése előtt
  • Előzetes immunterápia során nem tapasztalhatott 3-as fokozatúnál nagyobb immunrendszeri AE-t vagy semmilyen fokozatú immunrendszeri eredetű neurológiai vagy szemészeti AE-t. Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek endokrin AE-je = < 2, beiratkozhatnak, ha stabilan fenntartják a megfelelő helyettesítő terápiát és tünetmentesek.
  • Nem kellett volna további immunszuppressziót alkalmaznia, kivéve a kortikoszteroidokat a mellékhatások kezelésére, nem tapasztalhatta a mellékhatás kiújulását, ha újra kiváltotta, és jelenleg nincs szüksége napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű fenntartó dózisra.
• Élő vakcinázás, beleértve a vírus elleni oltást és a sárgaláz elleni oltást, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónappal
• Citomegalovírus (CMV) fertőzés. Azok a betegek, akikről ismert, hogy a kiinduláskor CMV polimeráz láncreakció (PCR) pozitívak, nem vehetők igénybe