Prueba de la combinación de los medicamentos contra el cáncer Copanlisib, Olaparib y MEDI4736 (Durvalumab) en pacientes con tumores sólidos avanzados con mutaciones seleccionadas

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA INSCRIPCIÓN EN LOS PASOS 1, 2 Y 3
• Los pacientes deben tener mutaciones de línea germinal o somáticas en los genes DDR: BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D; o mutaciones accionables en el gen PTEN, o mutaciones hotspot en el gen PIK3CA (se aceptan E542, E545 o H1047). Se aceptarán pruebas locales en laboratorios certificados por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA). Solo se aceptarán las mutaciones que hayan sido reconocidas como procesables por el equipo de soporte de decisiones de oncología de precisión (PODS, por sus siglas en inglés) de MD Anderson
• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Los pacientes deben estar >= 3 semanas más allá del tratamiento con cualquier quimioterapia o >= 4 semanas más allá del tratamiento con otra terapia en investigación para incluir agentes hormonales, biológicos o dirigidos; o al menos 5 vidas medias de agentes hormonales, biológicos o dirigidos, lo que sea más corto al momento de iniciar el tratamiento
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos (AE) disponibles sobre el uso de copanlisib en combinación con olaparib +/- durvalumab (MEDI4736) en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para estudios futuros. ensayos pediátricos
• Los pacientes con una mutación dentro de las vías DDR y PTEN/PIK3CA serán evaluados por el grupo de soporte de decisiones de oncología de precisión genómica en MD Anderson, y el paciente será asignado al grupo de expansión PI3K o DDR considerado como el principal impulsor. Si se considera que la accionabilidad entre los grupos es equívoca, el paciente se asignará a la cohorte de expansión con menos pacientes.
• Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 10 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Lipasa =< 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 140.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN institucional
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x LSN institucional
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN institucional, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser =< 5 x ULN
• Tiempo de trombina parcial activado = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Razón internacional normalizada =< 1.5 x ULN
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 51 ml/min, basada en una prueba de orina de 24 horas para el aclaramiento de creatinina o estimada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50%
• Los pacientes que estén tratados terapéuticamente con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que la dosis de su medicamento y la relación internacional normalizada (INR)/PTT sean estables.
• Los antieméticos profilácticos pueden administrarse de acuerdo con la práctica estándar. Se permite el uso rutinario de antieméticos estándar, incluidos los bloqueadores de 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3), como granisetrón, ondansetrón o un agente equivalente, según sea necesario. No se permitirá el uso de corticoides como antieméticos previo a la administración de copanlisib

• Posmenopáusica o evidencia de no tener hijos, una prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1. La posmenopausia se define como:

  • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
  • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
  • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año
  • Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación
  • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Las mujeres en edad fértil DEBEN tener una prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero u orina negativa a menos que se haya realizado una ligadura de trompas previa (>= 1 año antes de la selección), histerectomía total o menopausia (definida como 12 meses consecutivos de amenorrea). Las pacientes no deben quedar embarazadas ni amamantar mientras estén en este estudio.
• Los pacientes y sus parejas, si son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso de dos formas anticonceptivas altamente efectivas en combinación durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio para prevenir el embarazo. en el paciente o pareja del estudio. Los pacientes varones deben evitar la donación de esperma durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib.

• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos; prueba de VIH previa al estudio no requerida) pueden participar SI cumplen con todos los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar en un régimen antirretroviral con evidencia de al menos dos cargas virales indetectables en los últimos 6 meses con este mismo régimen; la carga viral indetectable más reciente debe estar dentro de las últimas 12 semanas

  • Deben tener un recuento de CD4 >= 250 células/mcL durante los últimos 6 meses con este mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de CD4 < 200 células/mcL durante los últimos 2 años, a menos que se considere relacionado con el supresión de la médula ósea inducida por cáncer y/o quimioterapia

    • Para los pacientes que han recibido quimioterapia en los últimos 6 meses, se permite un recuento de CD4 < 250 células/mcL durante la quimioterapia, siempre y cuando las cargas virales fueran indetectables durante esta misma quimioterapia.
  • Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de CD4 >= 250 células/mcL dentro de los 7 días posteriores a la inscripción
  • No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses.
• Hemoglobina glicosilada (HbA1C) de =< 8,5 % y glucosa en ayunas de =< 160 mg/dL en la selección.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los pacientes con deterioro de la capacidad de decisión (IDMC) deben tener un representante o cuidador legalmente autorizado que dé dicho consentimiento
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
• Pacientes con un tumor que es fácilmente accesible para la biopsia
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA INSCRIPCIÓN EN LOS PASOS 2 Y 3 ÚNICAMENTE
• Peso corporal > 30 kg
• Esperanza de vida >= 16 semanas

Criterio de exclusión:

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA LOS PASOS 1, 2 Y 3
• Toxicidades persistentes (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2) causadas por terapia previa contra el cáncer, excluida la alopecia
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Otras neoplasias malignas, a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante >= 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS) o carcinoma endometrial de grado 1 en estadio 1 . Una paciente con antecedentes de cáncer de mama triple negativo localizado puede ser elegible, siempre que la paciente haya completado la quimioterapia adyuvante > 3 años antes del registro y la paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (MDS/AML) o con hallazgos en la médula ósea compatibles con MDS/AML
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib, copanlisib, inhibidores de PI3K o MEDI4736 (durvalumab) o cualquiera de los excipientes de cualquiera de los productos del estudio

• Uso concomitante de inhibidores e inductores potentes de CYP3A

  • Olaparib: uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol) , verapamilo). El período de lavado requerido para inhibidores fuertes o moderados de CYP3A antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
  • Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
  • Uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. ej., bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido para inductores fuertes o moderados de CYP3A antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
  • Copanlisib: copanlisib se metaboliza principalmente por CYP3A4. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio

  • Otros medicamentos que están prohibidos durante el tratamiento con copanlisib:

    • Medicamentos/preparados a base de hierbas (excepto vitaminas)
    • Tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
  • Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia para obtener una lista de medicamentos para evitar o minimizar el uso. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en tomografía computarizada de alta resolución (HRCT), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Electrocardiograma (ECG) en reposo que indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, QT corregido por la fórmula de Fridericia [QTcF] prolongación de > 500 mseg, alteraciones electrolíticas) , o pacientes con síndrome de QT largo congénito
• Las mujeres que están amamantando o embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib es un inhibidor de la poli(adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP) con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con olaparib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con olaparib y copanlisib +/- MEDI4736 (durvalumab)
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)
• Transfusión de concentrados de glóbulos rojos o plaquetas en los últimos 28 días antes del ingreso al estudio
• Transfusiones de sangre completa en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio. Las transfusiones de sangre total realizadas dentro de los 120 días posteriores al ingreso al estudio pueden interferir con las muestras de sangre tomadas para el análisis exploratorio.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Sin embargo, los corticosteroides sistémicos pueden estar indicados después de comenzar con los medicamentos del estudio para tratar las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal = < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas que no cicatrizan
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio
• Pacientes con infecciones activas clínicamente graves > grado 2 (CTCAE versión[v] 5.0). Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis [TB] de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie [HBsAg] del virus de la hepatitis B [VHB]), o hepatitis C. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Se requiere una prueba de detección de VHB/VHC 28 días antes de comenzar el fármaco del estudio utilizando un panel de laboratorio de virus de hepatitis de rutina.
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos u otra enfermedad intercurrente no controlada que requiere hospitalización
• Pacientes que no pueden tragar medicamentos administrados por vía oral y cualquier condición médica o diagnóstico que probablemente afecte la absorción de un medicamento administrado por vía oral (p. gastrectomía, bypass ileal, diarrea crónica, gastroparesia)
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo
• Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association
• Antecedentes o enfermedad pulmonar intersticial concurrente de cualquier gravedad y/o función pulmonar gravemente alterada (a juicio del investigador)
• Hipertensión arterial no controlada a pesar del manejo médico óptimo (según opinión del investigador)
• EXCLUSIÓN PASOS 2 Y 3 SOLAMENTE

• Pacientes que no se hayan recuperado de eventos adversos de grado >= 2 debido a una terapia anticancerosa previa, con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

  • Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación (IP). Nota: la cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP
• Pacientes con angina de pecho inestable

• Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

  • No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa. Todos los eventos adversos (EA) durante la recepción de inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio.
  • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunológico de grado >= 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. Nota: Los pacientes con un EA endocrino de grado =< 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
  • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
• Vacunación viva, incluida la vacunación contra el virus y la vacunación contra la fiebre amarilla, dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Infección por citomegalovirus (CMV). Los pacientes que se sabe que son positivos para la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del CMV al inicio del estudio no serán elegibles