Testing av kombinasjonen av kreftmedisinene Copanlisib, Olaparib og MEDI4736 (Durvalumab) hos pasienter med avanserte solide svulster med utvalgte mutasjoner

Inklusjonskriterier:

• KVALIFIKASJONSKRITERIER FOR PÅMELDING TIL TRINN 1, 2 OG 3
• Pasienter må ha kimlinje- eller somatiske mutasjoner i DDR-gener: BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D; eller handlingsbare mutasjoner i PTEN-genet, eller hotspot-mutasjoner i PIK3CA-genet (E542, E545 eller H1047 er akseptert). Lokal testing i Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert laboratorium vil bli akseptert. Bare mutasjoner som har blitt anerkjent som handlingsbare av MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS)-teamet vil bli akseptert
• Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for
• Pasienter må ha målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Pasienter må være >= 3 uker etter behandling med kjemoterapi eller >= 4 uker etter behandling med annen undersøkelsesterapi for å inkludere hormonelle, biologiske eller målrettede midler; eller minst 5 halveringstider fra hormonelle, biologiske eller målrettede midler, avhengig av hva som er kortere på tidspunktet for behandlingsstart
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av copanlisib i kombinasjon med olaparib +/- durvalumab (MEDI4736) hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidig pediatriske forsøk
• Pasienter med en mutasjon innenfor både DDR- og PTEN/PIK3CA-veiene vil bli vurdert av genomics Precision Oncology Decision Support-gruppen ved MD Anderson, og pasienten vil bli allokert til PI3K- eller DDR-ekspansjonsgruppen som anses å være hoveddriveren. Hvis handlingsevnen mellom gruppene anses å være tvetydig, vil pasienten bli allokert til ekspansjonskohorten med færre pasienter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 10 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Lipase =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 140 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell ULN
• Serumbilirubin =< 1,5 x institusjonell ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN, med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være =< 5 x ULN
• Aktivert partiell trombintid =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Internasjonalt normalisert forhold =< 1,5 x ULN
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 51 ml/min, basert på en 24-timers urintest for kreatininclearance eller estimert ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 %
• Pasienter som er terapeutisk behandlet med et middel som warfarin eller heparin vil få delta forutsatt at deres medisindose og internasjonalt normalisert forhold (INR)/PTT er stabilt.
• Profylaktiske antiemetika kan administreres i henhold til standard praksis. Rutinemessig bruk av standard antiemetika, inkludert 5-hydroksytryptamin type 3 (5-HT3)-blokkere, som granisetron, ondansetron eller et tilsvarende middel, er tillatt etter behov. Bruk av kortikosteroider som antiemetika før administrering av copanlisib er ikke tillatt

• Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status, en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er definert som:

  • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
  • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
  • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 1 år siden
  • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon
  • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Kvinner i fertil alder MÅ ha en negativ serum- eller urintest for humant koriongonadotropin (HCG) med mindre tidligere tubal ligering (>= 1 år før screening), total hysterektomi eller overgangsalder (definert som 12 måneder på rad med amenoré). Pasienter bør ikke bli gravide eller amme under denne studien
• Pasienter og deres partnere, dersom de er seksuelt aktive og i fertil alder, må godta bruken av to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon gjennom hele perioden med studiebehandling og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) for å forhindre graviditet hos studiepasienten eller partneren. Mannlige pasienter bør unngå å donere sæd i 3 måneder etter siste dose olaparib

• Pasienter som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoff-positiv; HIV-testing forstudie ikke nødvendig) kan delta HVIS de oppfyller alle følgende kvalifikasjonskrav:

  • De må være på et antiretroviralt regime med bevis for minst to upåviselige virusmengder i løpet av de siste 6 månedene på samme kur; den siste uoppdagbare virusmengden må være innenfor de siste 12 ukene

  • De må ha et CD4-tall >= 250 celler/mcL i løpet av de siste 6 månedene på samme antiretrovirale regime og må ikke ha hatt et CD4-tall < 200 celler/mcL i løpet av de siste 2 årene, med mindre det ble ansett relatert til kreft og/eller kjemoterapi-indusert benmargssuppresjon

    • For pasienter som har mottatt kjemoterapi i løpet av de siste 6 månedene, er et CD4-tall < 250 celler/mcL under kjemoterapi tillatt så lenge virusbelastningen ikke kunne påvises under denne samme kjemoterapien
  • De må ha en uoppdagbar virusmengde og et CD4-tall >= 250 celler/mcL innen 7 dager etter registrering
  • De må ikke motta profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon og må ikke ha hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 6 månedene
• Glykosylert hemoglobin (HbA1C) på =< 8,5 % og fastende glukose på =< 160 mg/dL ved screening.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Pasienter med nedsatt beslutningsevne (IDMC) må ha en juridisk autorisert representant eller omsorgsperson som gir slikt samtykke
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser
• Pasienter med en svulst som er lett tilgjengelig for biopsi
• KVALIFIKASJONSKRITERIER FOR PÅMELDING KUN I TRINN 2 OG 3
• Kroppsvekt > 30 kg
• Forventet levealder >= 16 uker

Ekskluderingskriterier:

• UTSLUTTELSESKRITERIER FOR TRINN 1, 2 OG 3
• Vedvarende toksisitet (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia
• Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker før studiebehandlingen
• Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i >= 5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), eller stadium 1, grad 1 endometriekarsinom . En pasient med en historie med lokalisert trippel negativ brystkreft kan være kvalifisert, forutsatt at pasienten fullførte adjuvant kjemoterapi > 3 år før registrering, og pasienten forblir fri for tilbakevendende eller metastatisk sykdom
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi (MDS/AML) eller med benmargsfunn i samsvar med MDS/AML
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som olaparib, copanlisib, PI3K-hemmere eller MEDI4736 (durvalumab) eller noen av hjelpestoffene i noen studieprodukter

• Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere og induktorer

  • Olaparib: samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP-flox.cin, 3A-hemmer CYP-flox. , verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden for sterke eller moderate CYP3A-hemmere før oppstart med olaparib er 2 uker
  • Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
  • Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-induktorer (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-induktorer (f. Den nødvendige utvaskingsperioden for sterke eller moderate CYP3A-induktorer før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler
  • Copanlisib: Copanlisib metaboliseres primært av CYP3A4. Derfor er samtidig bruk av sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir), og sterke induktorer av CYP3A4 (f. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt) er ikke tillatt fra 14 dager før påmelding til slutten av studien

  • Andre medisiner som er forbudt under behandling med copanlisib:

    • Urtemedisiner/preparater (unntatt vitaminer)
    • Andre antiarytmiske terapier enn betablokkere eller digoksin
  • Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse for en liste over legemidler som skal unngås eller minimeres bruk av. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom ved høyoppløselig computertomografi (HRCT), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjertearytmi, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Hvile-elektrokardiogram (EKG) som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QT korrigert med Fridericia-formelen [QTcF] forlengelse på > 500 elektrolytforstyrrelser) , eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom
• Kvinner som ammer eller er gravide er ekskludert fra denne studien fordi olaparib er en poly(adenosin difosfat-ribose) polymerase (PARP) hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med olaparib, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med olaparib og copanlisib +/- MEDI4736 (durvalumab)
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
• Pakket transfusjon av røde blodlegemer eller blodplater de siste 28 dagene før studiestart
• Fullblodstransfusjoner de siste 120 dagene før studiestart. Fullblodstransfusjoner utført innen 120 dager etter studiestart kan forstyrre blodprøver tatt for utforskende analyse
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. Systemiske kortikosteroider kan imidlertid være indisert etter oppstart av studiemedisinene for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Inhalerte eller aktuelle steroider og binyrerstatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Pasienter med ikke-helende sår, magesår eller benbrudd
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før start av studiemedisinering
• Pasienter med aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > grad 2 (CTCAE versjon[v] 5.0). Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose [TB] testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt hepatitt B virus [HBV] overflateantigen [HBsAg] resultat), eller hepatitt C. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA). HBV/HCV-screening er nødvendig 28 dager før start av studiemedikamentet ved bruk av et rutinemessig hepatittviruslaboratoriepanel
• Aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika eller annen ukontrollert interkurrent sykdom som krever sykehusinnleggelse
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og enhver medisinsk tilstand eller diagnose som sannsynligvis vil svekke absorpsjonen av et oralt administrert medikament (f. gastrektomi, ileal bypass, kronisk diaré, gastroparese)
• Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom
• Anamnese eller samtidig interstitiell lungesykdom av enhver alvorlighetsgrad og/eller alvorlig svekket lungefunksjon (som bedømt av etterforskeren)
• Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling (i henhold til etterforskerens mening)
• KUN EXKLUSJONSTINN 2 OG 3

• Pasienter som ikke har kommet seg etter grad >= 2 bivirkninger på grunn av tidligere anti-kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

  • Pasienter med grad >= 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av undersøkelsesproduktet (IP). Merk: lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP
• Pasienter med ustabil angina pectoris

• Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

  • Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi. Alle uønskede hendelser (AE) mens du mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien
  • Må ikke ha opplevd en grad >= 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad under tidligere immunterapi. Merk: Pasienter med en endokrin AE av grad =< 2 har tillatelse til å registrere seg hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske
  • Må ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag
• Levende vaksinasjon, inkludert virusvaksinasjon og gulfebervaksinasjon, innen 6 måneder før start av studiebehandling
• Cytomegalovirus (CMV) infeksjon. Pasienter som er kjent for å være CMV polymerase kjedereaksjon (PCR) positive ved baseline vil ikke være kvalifisert