Testando a combinação dos medicamentos anticancerígenos Copanlisib, Olaparib e MEDI4736 (Durvalumab) em pacientes com tumores sólidos avançados com mutações selecionadas

Critério de inclusão:

• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE PARA INSCRIÇÃO NAS ETAPAS 1, 2 E 3
• Os pacientes devem ter mutações germinativas ou somáticas nos genes DDR: BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D; ou mutações acionáveis ​​no gene PTEN, ou mutações hotspot no gene PIK3CA (E542, E545 ou H1047 são aceitos). Testes locais em laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) serão aceitos. Somente mutações que foram reconhecidas como acionáveis ​​pela equipe MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS) serão aceitas
• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• Os pacientes devem ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Os pacientes devem estar >= 3 semanas após o tratamento com qualquer quimioterapia ou >= 4 semanas após o tratamento com outra terapia experimental para incluir agentes hormonais, biológicos ou direcionados; ou pelo menos 5 meias-vidas de agentes hormonais, biológicos ou direcionados, o que for menor no momento do início do tratamento
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos (EA) disponíveis sobre o uso de copanlisibe em combinação com olaparibe +/- durvalumabe (MEDI4736) em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuras ensaios pediátricos
• Os pacientes com uma mutação nas vias DDR e PTEN/PIK3CA serão avaliados pelo grupo de Apoio à Decisão em Oncologia de Precisão genômica no MD Anderson, e o paciente será alocado para o grupo de expansão PI3K ou DDR considerado o principal condutor. Se a capacidade de ação entre os grupos for considerada ambígua, o paciente será alocado para a coorte de expansão com menos pacientes
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 10 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Lipase =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 140.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x LSN institucional
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x LSN institucional
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser =< 5 x LSN
• Tempo de trombina parcial ativada = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o tempo de protrombina (PT) ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Razão normalizada internacional = < 1,5 x LSN
• Taxa de filtração glomerular (GFR) >= 51 mL/min, com base em um teste de urina de 24 horas para depuração de creatinina ou estimado usando a equação de Cockcroft-Gault
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%
• Pacientes tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar, desde que a dose do medicamento e a relação normalizada internacional (INR)/PTT estejam estáveis
• Antieméticos profiláticos podem ser administrados de acordo com a prática padrão. O uso rotineiro de antieméticos padrão, incluindo bloqueadores de 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3), como granisetron, ondansetron ou um agente equivalente, é permitido conforme necessário. Não será permitido o uso de corticosteroides como antieméticos antes da administração de copanlisibe

• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil, urina negativa ou teste de gravidez sérico dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1. A pós-menopausa é definida como:

  • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
  • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
  • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás
  • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação
  • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• As mulheres com potencial para engravidar DEVEM ter um teste de gonadotrofina coriônica humana (HCG) sérico ou urinário negativo, exceto laqueadura tubária anterior (>= 1 ano antes da triagem), histerectomia total ou menopausa (definida como 12 meses consecutivos de amenorréia). As pacientes não devem engravidar ou amamentar durante este estudo
• Os pacientes e seus parceiros, se sexualmente ativos e com potencial para engravidar, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo para prevenir a gravidez no paciente ou parceiro do estudo. Pacientes do sexo masculino devem evitar doar esperma por 3 meses após a última dose de olaparibe

• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpo HIV 1/2 positivo; teste de HIV pré-estudo não necessário) podem participar SE atenderem a todos os seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Devem estar em regime antirretroviral com evidência de pelo menos duas cargas virais indetectáveis ​​nos últimos 6 meses neste mesmo regime; a carga viral indetectável mais recente deve estar nas últimas 12 semanas

  • Eles devem ter uma contagem de CD4 >= 250 células/mcL nos últimos 6 meses neste mesmo esquema anti-retroviral e não devem ter tido uma contagem de CD4 < 200 células/mcL nos últimos 2 anos, a menos que seja considerado relacionado ao supressão da medula óssea induzida por câncer e/ou quimioterapia

    • Para pacientes que receberam quimioterapia nos últimos 6 meses, uma contagem de CD4 < 250 células/mcL durante a quimioterapia é permitida, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​durante esta mesma quimioterapia
  • Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 >= 250 células/mcL dentro de 7 dias após a inscrição
  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses
• Hemoglobina glicosilada (HbA1C) de =< 8,5% e glicemia de jejum de =< 160 mg/dL na triagem.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Pacientes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) devem ter um representante ou cuidador legalmente autorizado que dê tal consentimento
• O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados
• Pacientes com um tumor facilmente acessível para biópsia
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE PARA INSCRIÇÃO APENAS NA ETAPA 2 E 3
• Peso corporal > 30 kg
• Expectativa de vida >= 16 semanas

Critério de exclusão:

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PARA AS ETAPAS 1, 2 E 3
• Toxicidades persistentes (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por >= 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS) ou estágio 1, carcinoma endometrial grau 1 . Um paciente com história de câncer de mama triplo negativo localizado pode ser elegível, desde que o paciente tenha completado a quimioterapia adjuvante > 3 anos antes do registro e o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda (MDS/AML) ou com achados da medula óssea consistentes com MDS/AML
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a olaparibe, copanlisibe, inibidores de PI3K ou MEDI4736 (durvalumabe) ou qualquer um dos excipientes de quaisquer produtos do estudo

• Uso concomitante de inibidores e indutores potentes do CYP3A

  • Olaparibe: uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potencializados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol , verapamil). O período de washout necessário para inibidores fortes ou moderados do CYP3A antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas
  • Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
  • Uso concomitante de indutores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, modafinil). O período de washout necessário para indutores fortes ou moderados de CYP3A antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
  • Copanlisib: o copanlisib é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Portanto, o uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e fortes indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) não são permitidos de 14 dias antes da inscrição até o final do estudo

  • Outros medicamentos proibidos durante o tratamento com copanlisibe:

    • Medicamentos/preparações à base de plantas (exceto vitaminas)
    • Terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina
  • Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência para obter uma lista de medicamentos a serem evitados ou minimizados. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, distúrbio convulsivo grave não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Eletrocardiograma (ECG) em repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis e descontroladas, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, QT corrigido pela fórmula de Fridericia [QTcF] prolongamento de > 500 ms, distúrbios eletrolíticos) , ou pacientes com síndrome do QT longo congênito
• As mulheres que estão amamentando ou grávidas são excluídas deste estudo porque o olaparibe é um inibidor da polimerase (PARP) poli(adenosina difosfato-ribose) com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com olaparibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com olaparibe e copanlisibe +/- MEDI4736 (durvalumabe)
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
• Transfusão de concentrado de hemácias ou plaquetas nos últimos 28 dias antes da entrada no estudo
• Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo. As transfusões de sangue total realizadas até 120 dias após a entrada no estudo podem interferir nas amostras de sangue coletadas para análise exploratória
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. No entanto, corticosteróides sistêmicos podem ser indicados após o início dos medicamentos do estudo para tratar reações adversas relacionadas ao sistema imunológico. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal = < 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Pacientes com feridas que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes do início da medicação do estudo
• Pacientes com infecções ativas clinicamente graves > grau 2 (CTCAE versão[v] 5.0). Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos, e teste de tuberculose [TB] de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície [HBsAg] do vírus da hepatite B [HBV]), ou hepatite C. Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucleico (RNA) de HCV. A triagem de HBV/HCV é necessária 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo usando um painel laboratorial de vírus da hepatite de rotina
• Infecção ativa que requer antibióticos IV ou outra doença intercorrente descontrolada que requer hospitalização
• Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e qualquer condição médica ou diagnóstico que provavelmente prejudique a absorção de um medicamento administrado por via oral (por exemplo, gastrectomia, bypass ileal, diarreia crónica, gastroparesia)
• Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association
• Histórico ou doença pulmonar intersticial concomitante de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada (conforme julgado pelo investigador)
• Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico ideal (de acordo com a opinião do investigador)
• PASSOS DE EXCLUSÃO 2 E 3 APENAS

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos de grau >= 2 devido à terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  • Pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental (IP). Nota: a cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP
• Pacientes com angina de peito instável

• Pacientes que receberam anteriormente anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4:

  • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior. Todos os eventos adversos (EAs) durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos na linha de base antes da triagem para este estudo
  • Não deve ter experimentado um EA imunorrelacionado de grau >= 3 ou um EA ocular ou neurológico relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. Nota: Os pacientes com um EA endócrino de grau = < 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos
  • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia
• Vacinação viva, incluindo vacinação contra vírus e vacinação contra febre amarela, dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• Infecção por citomegalovírus (CMV). Pacientes que sabidamente são positivos para reação em cadeia da polimerase (PCR) de CMV no início do estudo não serão elegíveis