Testen van de combinatie van de antikankergeneesmiddelen Copanlisib, Olaparib en MEDI4736 (Durvalumab) bij patiënten met vergevorderde solide tumoren met geselecteerde mutaties (COD)

Inclusiecriteria:

• GESCHIKTHEIDSCRITERIA VOOR INSCHRIJVING VOOR STAP 1, 2 EN 3
• Patiënten moeten kiemlijn- of somatische mutaties hebben in DDR-genen: BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D; of bruikbare mutaties in het PTEN-gen, of hotspot-mutaties in het PIK3CA-gen (E542, E545 of H1047 worden geaccepteerd). Lokaal testen in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium wordt geaccepteerd. Alleen mutaties die door het MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS)-team als bruikbaar zijn erkend, worden geaccepteerd
• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Patiënten moeten >= 3 weken na behandeling met chemotherapie zijn of >= 4 weken na behandeling met andere experimentele therapie inclusief hormonale, biologische of gerichte middelen; of ten minste 5 halfwaardetijden van hormonale, biologische of gerichte agentia, afhankelijk van wat korter is op het moment dat de behandeling wordt gestart
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen (AE) beschikbaar zijn over het gebruik van copanlisib in combinatie met olaparib +/- durvalumab (MEDI4736) bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze in aanmerking voor toekomstige pediatrische proeven
• Patiënten met een mutatie binnen zowel de DDR- als de PTEN/PIK3CA-routes zullen worden beoordeeld door de genomics Precision Oncology Decision Support-groep bij MD Anderson, en de patiënt zal worden toegewezen aan de PI3K- of DDR-uitbreidingsgroep die als de belangrijkste drijfveer wordt beschouwd. Als de bruikbaarheid tussen de groepen twijfelachtig wordt geacht, wordt de patiënt toegewezen aan het uitbreidingscohort met minder patiënten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobine >= 10 g/dL zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Lipase =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 140.000/mcL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele ULN
• Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze =< 5 moeten zijn x ULN
• Geactiveerde partiële trombinetijd =< 1,5 x ULN tenzij patiënt anticoagulantia krijgt, zolang de protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Internationaal genormaliseerde ratio =< 1,5 x ULN
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 51 ml/min, gebaseerd op een 24-uurs urinetest voor creatinineklaring of geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50%
• Patiënten die therapeutisch worden behandeld met een middel zoals warfarine of heparine, mogen deelnemen op voorwaarde dat hun medicatiedosis en internationale genormaliseerde ratio (INR)/PTT stabiel zijn
• Profylactische anti-emetica kunnen volgens de standaardpraktijk worden toegediend. Het routinematig gebruik van standaard anti-emetica, waaronder 5-hydroxytryptamine type 3 (5-HT3) blokkers, zoals granisetron, ondansetron of een gelijkwaardig middel, is toegestaan ​​indien nodig. Het gebruik van corticosteroïden als anti-emetica voorafgaand aan de toediening van copanlisib is niet toegestaan

• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status, een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na de onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

  • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
  • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
  • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden
  • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
  • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd MOETEN een negatieve humaan choriongonadotrofine (HCG)-test in serum of urine ondergaan, tenzij voorafgaande afbinding van de eileiders (>= 1 jaar vóór screening), totale hysterectomie of menopauze (gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden amenorroe). Patiënten mogen tijdens deze studie niet zwanger worden of borstvoeding geven
• Patiënten en hun partners, indien seksueel actief en in de vruchtbare leeftijd, moeten akkoord gaan met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie gedurende de periode dat ze de studiebehandeling ondergaan en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiegeneesmiddel(en) om zwangerschap te voorkomen bij de studiepatiënt of -partner. Mannelijke patiënten dienen gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib geen sperma te doneren

• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten (hiv 1/2 antilichaampositief; hiv-test voorafgaand aan onderzoek niet vereist) kunnen deelnemen als ze aan alle volgende geschiktheidsvereisten voldoen:

  • Ze moeten een antiretroviraal regime volgen met bewijs van ten minste twee niet-detecteerbare virale ladingen in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde regime; de meest recente niet-detecteerbare virale lading moet binnen de afgelopen 12 weken zijn

  • Ze moeten een CD4-telling van >= 250 cellen/mcl hebben in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde antiretrovirale regime en mogen geen CD4-telling van < 200 cellen/mcl hebben gehad in de afgelopen 2 jaar, tenzij werd aangenomen dat dit verband hield met de door kanker en/of chemotherapie geïnduceerde beenmergsuppressie

    • Voor patiënten die in de afgelopen 6 maanden chemotherapie hebben gekregen, is een CD4-telling < 250 cellen/mcl tijdens chemotherapie toegestaan, zolang de virale lading niet detecteerbaar was tijdens dezelfde chemotherapie
  • Ze moeten een niet-detecteerbare virale lading hebben en een CD4-telling >= 250 cellen/mcl binnen 7 dagen na inschrijving
  • Ze mogen momenteel geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie en mogen in de afgelopen 6 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad
• Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) van =< 8,5% en nuchtere glucose van =< 160 mg/dL bij screening.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Patiënten met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) moeten een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger of verzorger hebben die dergelijke toestemming geeft
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken
• Patiënten met een tumor die gemakkelijk toegankelijk is voor biopsie
• GESCHIKTHEIDSCRITERIA ALLEEN VOOR INSCHRIJVING VOOR STAP 2 EN 3
• Lichaamsgewicht > 30 kg
• Levensverwachting >= 16 weken

Uitsluitingscriteria:

• UITSLUITINGSCRITERIA VOOR STAP 1, 2 EN 3
• Aanhoudende toxiciteiten (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia
• Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende >= 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de cervix, ductaal carcinoom in situ (DCIS), of stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom . Een patiënt met een voorgeschiedenis van gelokaliseerde triple-negatieve borstkanker kan in aanmerking komen, op voorwaarde dat de patiënt de adjuvante chemotherapie > 3 jaar voorafgaand aan registratie heeft voltooid en de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (MDS/AML) of met bevindingen in het beenmerg die overeenkomen met MDS/AML
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib, copanlisib, PI3K-remmers of MEDI4736 (durvalumab) of een van de hulpstoffen van een van de onderzoeksproducten

• Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers en -inductoren

  • Olaparib: gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol , verapamil). De vereiste wash-outperiode voor sterke of matige CYP3A-remmers voordat met olaparib wordt begonnen, is 2 weken
  • Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
  • Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-inductoren (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voor sterke of matige CYP3A-inductoren voordat met olaparib wordt begonnen, is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen
  • Copanlisib: copanlisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Daarom is het gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) zijn niet toegestaan ​​vanaf 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving tot het einde van het onderzoek

  • Andere medicijnen die verboden zijn tijdens de behandeling met copanlisib:

    • Kruidengeneesmiddelen/preparaten (behalve vitamines)
    • Andere anti-aritmische therapie dan bètablokkers of digoxine
  • Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen voor een lijst met geneesmiddelen om het gebruik van te vermijden of tot een minimum te beperken. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan, symptomatisch congestief hartfalen, hartritmestoornissen, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Elektrocardiogram (ECG) in rust die ongecontroleerde, mogelijk reversibele hartaandoeningen aangeeft, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QT gecorrigeerd door de Fridericia-formule [QTcF] verlenging van > 500 msec, elektrolytstoornissen) of patiënten met een aangeboren lang QT-syndroom
• Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn, zijn uitgesloten van deze studie omdat olaparib een poly (adenosine difosfaat-ribose) polymerase (PARP) remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met olaparib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met olaparib en copanlisib +/- MEDI4736 (durvalumab)
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)
• Verpakte transfusie van rode bloedcellen of bloedplaatjes in de laatste 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Volbloedtransfusies die binnen 120 dagen na aanvang van het onderzoek worden uitgevoerd, kunnen de bloedmonsters die voor verkennende analyse zijn genomen, verstoren
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Systemische corticosteroïden kunnen echter geïndiceerd zijn na het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses = < 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
• Patiënten met een niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden vóór de start van de studiemedicatie
• Patiënten met actieve, klinisch ernstige infecties > graad 2 (CTCAE versie[v] 5.0). Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose [tbc] in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus [HBV] oppervlakteantigeen [HBsAg] resultaat), of hepatitis C. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA). HBV/HCV-screening is vereist 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel met behulp van een routinematig laboratoriumpanel voor het hepatitisvirus
• Actieve infectie die IV-antibiotica vereist of een andere ongecontroleerde bijkomende ziekte die ziekenhuisopname vereist
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken en elke medische aandoening of diagnose die de absorptie van een oraal toegediend geneesmiddel waarschijnlijk zou belemmeren (bijv. gastrectomie, ileale bypass, chronische diarree, gastroparese)
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• New York Heart Association klasse III of IV hartziekte
• Geschiedenis of gelijktijdige interstitiële longziekte van enige ernst en/of ernstig verminderde longfunctie (zoals beoordeeld door de onderzoeker)
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimale medische behandeling (volgens de mening van de onderzoeker)
• UITSLUITING ALLEEN STAP 2 EN 3

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen van graad >= 2 als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

  • Patiënten met graad >= 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct (IP). Opmerking: lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP
• Patiënten met instabiele angina pectoris

• Patiënten die eerder anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 hebben gekregen:

  • Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot permanente stopzetting van eerdere immunotherapie. Alle bijwerkingen (AE's) tijdens het ontvangen van eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen of tot de uitgangswaarde zijn verdwenen voorafgaand aan screening voor deze studie
  • Mag geen graad >= 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie. Opmerking: Patiënten met een endocriene AE van graad =< 2 mogen worden ingeschreven als ze stabiel op de juiste substitutietherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn
  • Mag geen andere immunosuppressie nodig hebben gehad dan corticosteroïden voor de behandeling van een AE, mag geen herhaling van een AE hebben gehad als het opnieuw wordt uitgedaagd, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses van> 10 mg prednison of equivalent per dag nodig
• Levende vaccinatie, inclusief virusvaccinatie en gelekoortsvaccinatie, binnen 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling
• Cytomegalovirus (CMV) infectie. Patiënten waarvan bekend is dat ze CMV-polymerasekettingreactie (PCR)-positief zijn bij aanvang, komen niet in aanmerking