選択された変異を伴う進行性固形腫瘍の患者における抗がん剤コパンリシブ、オラパリブ、および MEDI4736 (デュルバルマブ) の組み合わせのテスト (COD)

包含基準:

• ステップ 1、2、および 3 に登録するための適格基準
• -患者はDDR遺伝子に生殖細胞系または体細胞変異を持っている必要があります：BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D;または PTEN 遺伝子の実用的な変異、または PIK3CA 遺伝子のホットスポット変異 (E542、E545、または H1047 が受け入れられます)。 臨床検査施設改善法（CLIA）認定検査機関での現地検査が認められます。 MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS) チームによって実用的であると認められた変異のみが受け入れられます。
• -患者は、組織学的に確認された悪性腫瘍を持っている必要があります 転移性または切除不能であり、そのための標準的な治癒または緩和措置が存在しないか、もはや効果的ではありません
• -患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1によって測定可能な疾患を持っている必要があります
• 患者は、化学療法による治療から 3 週間以上経過している、またはホルモン、生物学的、または標的薬剤を含む他の治験療法による治療から 4 週間以上経過している必要があります。または、ホルモン剤、生物学的薬剤、または標的薬剤による少なくとも 5 半減期のうち、治療開始時に短い方
• 年齢 >= 18 歳。 18 歳未満の患者におけるコパンリシブとオラパリブ +/- デュルバルマブ (MEDI4736) の併用に関する投与量または有害事象 (AE) のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来的には対象となります小児試験
• DDR 経路と PTEN/PIK3CA 経路の両方に変異がある患者は、MD アンダーソンのゲノミクス プレシジョン オンコロジー デシジョン サポート グループによって評価され、患者は主なドライバーと見なされる PI3K または DDR 拡張グループに割り当てられます。 グループ間の実行可能性が曖昧であると見なされる場合、患者はより少ない患者で拡大コホートに割り当てられます
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) =< 1 (カルノフスキー >= 60%)
• -過去28日間に輸血を受けていないヘモグロビン> = 10 g / dL
• 白血球 >= 3,000/mcL
• リパーゼ =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 140,000/mcL
• 総ビリルビン =< 1.5 x 機関の ULN
• 血清ビリルビン =< 1.5 x 機関の ULN
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 x 機関の ULN、肝転移が存在しない場合は =< 5 でなければならない×ULN
• -活性化部分トロンビン時間=<1.5 x ULN プロトロンビン時間（PT）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合
• 国際正規化比 =< 1.5 x ULN
• -糸球体濾過率（GFR）>= 51 mL /分、クレアチニンクリアランスの24時間尿検査に基づくか、Cockcroft-Gault式を使用して推定
• 左心室駆出率 (LVEF) >= 50%
• -ワルファリンやヘパリンなどの薬剤で治療を受けている患者は、投薬量と国際正規化比（INR）/ PTTが安定していれば参加が許可されます
• 予防的制吐薬は、標準的な慣行に従って投与することができます。 グラニセトロン、オンダンセトロン、または同等の薬剤などの 5-ヒドロキシトリプタミン タイプ 3 (5-HT3) 遮断薬を含む標準的な制吐薬の日常的な使用は、必要に応じて許可されます。 コパンリシブ投与前の制吐剤としてのコルチコステロイドの使用は許可されません

• -閉経後または非出産状態の証拠、試験治療の28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認された。 閉経後は次のように定義されます。

  • 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
  • 50歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル
  • 最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
  • -最後の月経からの間隔が1年を超える化学療法誘発閉経
  • 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）
• 出産の可能性のある女性は、以前の卵管結紮（スクリーニングの1年以上前）、子宮全摘出術または閉経（12か月連続の無月経と定義）でない限り、血清または尿のヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）検査が陰性でなければなりません。 -患者は、この研究中に妊娠したり授乳したりしないでください
• -患者とそのパートナーは、性的に活発で出産の可能性がある場合、2つの非常に効果的な避妊法を組み合わせて使用​​することに同意する必要があります。研究患者またはパートナーで。 男性患者は、オラパリブの最後の投与後 3 か月間は精子の提供を避ける必要があります。

• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染 (HIV 1/2 抗体陽性、HIV 検査の事前調査は不要) 患者は、次のすべての資格要件を満たしている場合に参加できます。

  • 彼らは、この同じレジメンで過去6か月以内に少なくとも2回の検出不能なウイルス量の証拠がある抗レトロウイルスレジメンを受けている必要があります。最新の検出不能なウイルス負荷は、過去 12 週間以内でなければなりません

  • -この同じ抗レトロウイルスレジメンで過去6か月間にCD4数が250細胞/ mcL以上である必要があり、過去2年間でCD4数が200細胞/ mcL未満であってはなりません。がんおよび/または化学療法による骨髄抑制

    • 過去 6 か月間に化学療法を受けた患者の場合、この同じ化学療法中にウイルス量が検出されなかった限り、化学療法中に CD4 数が 250 細胞/μL 未満であってもよい
  • 登録後 7 日以内にウイルス量が検出不能であり、CD4 数が 250 細胞/mcL 以上である必要があります。
  • 彼らは現在、日和見感染症の予防療法を受けていてはならず、過去6か月以内に日和見感染症にかかっていてはなりません
• -スクリーニング時のグリコシル化ヘモグロビン（HbA1C）= <8.5％および空腹時血糖= <160 mg / dL。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 意思決定能力障害（IDMC）の患者には、そのような同意を与える法的に承認された代理人または介護者が必要です
• -患者は、研究期間中、プロトコルを喜んで遵守することができます。これには、治療を受けること、予定された訪問および検査が含まれます
• -生検のために容易にアクセスできる腫瘍を有する患者
• ステップ 2 および 3 のみに登録するための適格基準
• 体重 > 30 kg
• 平均余命 >= 16 週間

除外基準:

• ステップ 1、2、および 3 の除外基準
• -以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性（有害事象の共通用語基準[CTCAE]グレード2）、脱毛症を除く
• -全身化学療法または放射線療法（緩和的な理由を除く）を受ける患者 研究治療の3週間前
• -研究治療の開始から2週間以内の大手術および患者は、大手術の影響から回復している必要があります
• 他の治験薬を投与されている患者
• -他の悪性腫瘍 治癒的に治療されていない限り、5年以上疾患の証拠がない場合を除く：適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治的に治療された 子宮頸部の上皮内がん、上皮内乳管がん（DCIS）、またはステージ1、グレード1の子宮内膜がん. -ローカライズされたトリプルネガティブ乳がんの病歴を持つ患者は、患者が登録の3年以上前に補助化学療法を完了し、患者に再発または転移がないことを条件に、適格である可能性があります 疾患
• -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病（MDS / AML）の患者、またはMDS / AMLと一致する骨髄所見のある患者
• -オラパリブ、コパンリシブ、PI3K阻害剤またはMEDI4736（デュルバルマブ）または任意の研究製品の賦形剤のいずれかと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴

• 強力なCYP3A阻害剤と誘導剤の併用

  • オラパリブ：既知の強力なCYP3A阻害剤（例、イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストしたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中等度のCYP3A阻害剤（例、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルチアゼム）の併用、ベラパミル）。 オラパリブを開始する前に、強力または中程度のCYP3A阻害剤に必要なウォッシュアウト期間は2週間です
  • これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品
  • -既知の強力なCYP3A誘導剤（フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョンズワートなど）または中程度のCYP3A誘導剤（ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニルなど）の併用。 オラパリブを開始する前に、強力または中等度の CYP3A 誘導剤に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。
  • コパンリシブ: コパンリシブは主に CYP3A4 によって代謝されます。 したがって、CYP3A4 の強力な阻害剤（ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビルなど）と CYP3A4 の強力な誘導剤（ リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョンズワート）は、登録の14日前から研究終了まで許可されていません

  • コパンリシブ治療中に禁止されているその他の薬：

    • 漢方薬・調剤（ビタミン剤を除く）
    • ベータ遮断薬またはジゴキシン以外の抗不整脈療法
  • これらの薬剤のリストは絶えず変化しているため、使用を避けるか最小限に抑えるべき薬剤のリストについて、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品
• -進行中または活動性の感染、制御されていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピューター断層撮影（HRCT）スキャンでの広範な間質性両側性肺疾患を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患、症候性うっ血性心不全、 -心不整脈、または精神疾患/研究要件の遵守を制限する社会的状況
• 研究者によって判断された、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示す安静時心電図 (ECG) (例えば、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、フリデリシア式によって補正された QT [QTcF] > 500 ミリ秒の延長、電解質障害) 、または先天性QT延長症候群の患者
• オラパリブはポリ（アデノシン二リン酸リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤であり、催奇形性または流産作用の可能性があるため、授乳中または妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 母親がオラパリブで治療された後、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが潜在的なリスクがあるため、母親がオラパリブとコパンリシブ +/- MEDI4736 (デュルバルマブ) で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）
• -研究に参加する前の過去28日間の赤血球または血小板の輸血
• -研究登録前の過去120日間の全血輸血。 研究登録から 120 日以内に実施された全血輸血は、探索的分析のために採取された血液サンプルに干渉する可能性があります
• 治験薬投与から 14 日以内に、コルチコステロイド（プレドニゾン換算で 1 日あたり 10 mg を超える）またはその他の免疫抑制薬による全身治療が必要な状態にある場合、患者を除外する必要があります。 ただし、全身性コルチコステロイドは、免疫関連の有害反応を治療するために治験薬の開始後に適応となる場合があります。 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 = < 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます
• 治癒しない創傷、潰瘍、または骨折のある患者
• -脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント 治験薬の開始前6か月以内
• -活動的で臨床的に深刻な感染症>グレード2の患者（CTCAEバージョン[v] 5.0）。 結核を含む活動性感染症（病歴、身体診察およびレントゲン所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核[TB]検査）、B型肝炎（既知のB型肝炎ウイルス[HBV]表面抗原[HBsAg]結果陽性）、またはC型肝炎。過去または解決されたHBV感染の患者（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義）は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCVリボ核酸（RNA）のポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。 -定期的な肝炎ウイルス検査パネルを使用して、治験薬を開始する28日前にHBV / HCVスクリーニングが必要です
• IV抗生物質を必要とする活動性感染症または入院を必要とする他の制御されていない併発疾患
• 経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および経口投与された薬の吸収を損なう可能性のある病状または診断（例： 胃切除術、回腸バイパス、慢性下痢、胃不全麻痺)
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害
• -既知の活動性中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎。 以前に治療された脳転移のある被験者は、安定していれば参加できます（試験治療の最初の投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない転移があり、試験治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していません。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。
• ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV の心臓病
• -任意の重症度および/または重度の肺機能障害の病歴または同時間質性肺疾患（治験責任医師の判断による）
• -最適な医学的管理にもかかわらず、制御されていない動脈性高血圧（研究者の意見による）
• 除外手順 2 と 3 のみ

• -以前の抗がん療法によるグレード2以上の有害事象から回復していない患者 脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く

  • -グレード2以上の神経障害を有する患者は、研究担当医師との相談後、ケースバイケースで評価されます
• -治験薬（IP）の最初の投与前の28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師によって定義されたもの）。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます

• -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者
• -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注：患者は、登録されている場合、IPを受けている間、およびIPの最後の投与から最大30日後まで生ワクチンを受けるべきではありません
• 不安定狭心症の方

• -以前に抗PD-1、抗PD-L1、または抗CTLA-4を受けた患者：

  • -以前の免疫療法の永久的な中止につながる毒性を経験してはなりません。 以前の免疫療法を受けている間のすべての有害事象（AE）は、この研究のスクリーニング前に完全に解消またはベースラインまで解消されている必要があります
  • -以前の免疫療法を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AEまたは免疫関連の神経学的または眼のAEを経験してはなりません。 注: グレード =< 2 の内分泌系 AE を有する患者は、適切な補充療法で安定して維持され、無症候性である場合、登録が許可されます。
  • -AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要としてはならず、再チャレンジした場合にAEの再発を経験しておらず、現在、1日あたり10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等の維持用量を必要としていない
• -ウイルスワクチン接種および黄熱病ワクチン接種を含む生ワクチン接種、研究治療開始前の6か月以内
• サイトメガロ ウイルス (CMV) 感染。 -ベースラインでCMVポリメラーゼ連鎖反応（PCR）陽性であることが知られている患者は適格ではありません