Testowanie kombinacji leków przeciwnowotworowych Copanlisib, Olaparib i MEDI4736 (Durvalumab) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z wybranymi mutacjami (COD)

Kryteria przyjęcia:

• KRYTERIA KWALIFIKACYJNE DO REJESTRACJI DO KROKU 1, 2 I 3
• Pacjenci muszą mieć mutacje germinalne lub somatyczne w genach DDR: BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D; lub możliwe do zastosowania mutacje w genie PTEN lub mutacje hotspot w genie PIK3CA (akceptowane są E542, E545 lub H1047). Akceptowane będą lokalne testy w laboratorium z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Akceptowane będą tylko mutacje, które zostały uznane za możliwe do podjęcia przez zespół MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS)
• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Pacjenci muszą być >= 3 tygodnie po leczeniu jakąkolwiek chemioterapią lub >= 4 tygodnie po leczeniu inną terapią eksperymentalną obejmującą środki hormonalne, biologiczne lub ukierunkowane; lub co najmniej 5 okresów półtrwania od środków hormonalnych, biologicznych lub ukierunkowanych, w zależności od tego, który z nich jest krótszy w momencie rozpoczęcia leczenia
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych (AE) dotyczące stosowania kopanlizybu w skojarzeniu z olaparybem +/- durwalumabem (MEDI4736) u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych próby pediatryczne
• Pacjenci z mutacjami zarówno w szlaku DDR, jak i PTEN/PIK3CA zostaną poddani ocenie przez grupę ds. wsparcia decyzji w zakresie onkologii precyzyjnej genomiki w MD Anderson, a pacjent zostanie przydzielony do grupy ekspansji PI3K lub DDR uznanej za główną przyczynę. Jeśli możliwość podjęcia działań między grupami zostanie uznana za niejednoznaczną, pacjent zostanie przydzielony do kohorty rozszerzającej z mniejszą liczbą pacjentów
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 10 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
• Leukocyty >= 3000/ml
• Lipaza =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 140 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x ULN w placówce
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x ULN w placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą być =< 5 x GGN
• Czas częściowej trombiny po aktywacji =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany =< 1,5 x GGN
• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 51 ml/min, na podstawie 24-godzinnego badania moczu na klirens kreatyniny lub oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50%
• Pacjenci, którzy są leczeni terapeutycznie środkiem, takim jak warfaryna lub heparyna, zostaną dopuszczeni do udziału pod warunkiem, że ich dawka leku i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/PTT są stabilne
• Profilaktyczne leki przeciwwymiotne można podawać zgodnie ze standardową praktyką. Rutynowe stosowanie standardowych leków przeciwwymiotnych, w tym blokerów 5-hydroksytryptaminy typu 3 (5-HT3), takich jak granisetron, ondansetron lub środek równoważny, jest dozwolone w razie potrzeby. Stosowanie kortykosteroidów jako leków przeciwwymiotnych przed podaniem kopanlizybu nie będzie dozwolone

• Okres pomenopauzalny lub dowód na to, że nie można zajść w ciążę, negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia w ramach badania i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
  • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
  • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki
  • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Kobiety w wieku rozrodczym MUSZĄ mieć ujemny wynik testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy lub moczu, chyba że wcześniej wykonano podwiązanie jajowodów (>= 1 rok przed badaniem przesiewowym), całkowitą histerektomię lub menopauzę (zdefiniowaną jako 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki). Podczas tego badania pacjentki nie powinny zachodzić w ciążę ani karmić piersią
• Pacjenci i ich partnerzy, jeśli są aktywni seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku (leków) w celu zapobiegania ciąży u badanego pacjenta lub partnera. Mężczyźni powinni unikać oddawania nasienia przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu

• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał HIV 1/2; badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane przed badaniem) mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają wszystkie poniższe wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być na schemacie przeciwretrowirusowym z dowodem na co najmniej dwa niewykrywalne miana wirusa w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie; ostatnie niewykrywalne miano wirusa musi pochodzić z ostatnich 12 tygodni

  • Muszą mieć liczbę CD4 >= 250 komórek/mcL w ciągu ostatnich 6 miesięcy przy tym samym schemacie przeciwretrowirusowym i nie mogą mieć liczby CD4 < 200 komórek/mcL w ciągu ostatnich 2 lat, chyba że uznano to za związane z supresja szpiku kostnego wywołana rakiem i/lub chemioterapią

    • W przypadku pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię w ciągu ostatnich 6 miesięcy, liczba CD4 < 250 komórek/mcL podczas chemioterapii jest dozwolona, ​​o ile miano wirusa było niewykrywalne podczas tej samej chemioterapii
  • Muszą mieć niewykrywalne miano wirusa i liczbę CD4 >= 250 komórek/mcL w ciągu 7 dni od rejestracji
  • Nie mogą być obecnie leczeni profilaktycznie z powodu infekcji oportunistycznej i nie mogą mieć infekcji oportunistycznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Hemoglobina glikozylowana (HbA1C) =< 8,5% i glukoza na czczo =< 160 mg/dl podczas badania przesiewowego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC) muszą mieć prawnie upoważnionego przedstawiciela lub opiekuna, który wyraża taką zgodę
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz planowanych wizyt i badań
• Pacjenci z guzem łatwo dostępnym do biopsji
• KRYTERIA KWALIFIKACYJNE DOTYCZĄCE REJESTRACJI WYŁĄCZNIE DO KROKU 2 I 3
• Masa ciała > 30 kg
• Oczekiwana długość życia >= 16 tygodni

Kryteria wyłączenia:

• KRYTERIA WYKLUCZENIA DLA KROKÓW 1, 2 I 3
• Utrzymująca się toksyczność (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Inne nowotwory złośliwe, chyba że leczone wyleczalnie bez objawów choroby przez >= 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS) lub stadium 1, raka endometrium stopnia 1 . Pacjentka z miejscowym potrójnie ujemnym rakiem piersi w wywiadzie może się kwalifikować, pod warunkiem, że pacjentka ukończyła chemioterapię uzupełniającą > 3 lata przed rejestracją, a pacjentka nie ma nawrotu choroby ani przerzutów
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową (MDS/AML) lub z wynikami badań szpiku kostnego zgodnymi z MDS/AML
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do olaparybu, kopanlizybu, inhibitorów PI3K lub MEDI4736 (durwalumab) lub dowolnej substancji pomocniczej któregokolwiek z badanych produktów

• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów i induktorów CYP3A

  • Olaparyb: jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol) werapamil). Wymagany okres wypłukiwania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie
  • Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
  • Jednoczesne stosowanie znanych silnych induktorów CYP3A (np. fenobarbitalu, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny i ziela dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni dla enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych leków
  • Copanlisib: copanlisib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, rytonawiru, indynawiru, nelfinawiru i sakwinawiru) oraz silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) nie są dozwolone od 14 dni przed włączeniem do badania

  • Inne leki, które są zabronione podczas leczenia copanlisibem:

    • Leki/preparaty ziołowe (z wyjątkiem witamin)
    • Terapia antyarytmiczna inna niż beta-adrenolityki lub digoksyna
  • Ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną dokumentację medyczną w celu uzyskania listy leków, których należy unikać lub minimalizować ich stosowanie. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległa obustronna choroba śródmiąższowa płuc widoczna na tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT), objawowa zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania
• Spoczynkowy elektrokardiogram (EKG) wskazujący na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca, w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT skorygowanego wzorem Fridericia [QTcF] > 500 ms, zaburzenia elektrolitowe) lub pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
• Kobiety karmiące piersią lub kobiety w ciąży są wyłączone z tego badania, ponieważ olaparyb jest inhibitorem polimerazy poli(adenozynodifosforanu-rybozy) (PARP) o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki olaparybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona olaparybem i copanlizybem +/- MEDI4736 (durwalumab)
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)
• Transfuzja koncentratu krwinek czerwonych lub płytek krwi w ciągu ostatnich 28 dni przed włączeniem do badania
• Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania. Transfuzje krwi pełnej wykonane w ciągu 120 dni od włączenia do badania mogą wpływać na próbki krwi pobrane do analizy eksploracyjnej
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Jednak ogólnoustrojowe kortykosteroidy mogą być wskazane po rozpoczęciu stosowania badanych leków w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy = < 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Pacjenci z niegojącą się raną, wrzodem lub złamaniem kości
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Pacjenci z czynnymi, klinicznie ciężkimi zakażeniami > stopnia 2 (CTCAE wersja [v] 5.0). Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV] [HBsAg]), lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV. Wymagane jest badanie przesiewowe HBV/HCV na 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby
• Aktywna infekcja wymagająca antybiotykoterapii dożylnej lub inna niekontrolowana współistniejąca choroba wymagająca hospitalizacji
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków podawanych doustnie oraz wszelkie schorzenia lub diagnozy, które mogłyby zaburzać wchłanianie leków podawanych doustnie (np. gastrektomia, pomostowanie jelita krętego, przewlekła biegunka, gastropareza)
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association
• Historia lub współistniejąca śródmiąższowa choroba płuc o dowolnym nasileniu i/lub ciężkie upośledzenie czynności płuc (w ocenie badacza)
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania medycznego (w opinii badacza)
• WYKLUCZENIE TYLKO KROKÓW 2 I 3

• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych stopnia >= 2. spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

  • Pacjenci z neuropatią stopnia >= 2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu (IP). Uwaga: dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP
• Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4:

  • Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii. Wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu
  • Nie może wystąpić AE stopnia >= 3 o podłożu immunologicznym ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii. Uwaga: Pacjenci z endokrynologicznym zdarzeniem niepożądanym stopnia =< 2 mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie wykazują objawów
  • Nie wymagał stosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji i nie wymaga obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę
• Szczepienia żywe, w tym szczepionki przeciwwirusowe i przeciw żółtej gorączce, w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV). Pacjenci, o których wiadomo, że wyjściowo mają pozytywny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) CMV, nie będą się kwalifikować