Testare la combinazione dei farmaci antitumorali Copanlisib, Olaparib e MEDI4736 (Durvalumab) in pazienti con tumori solidi avanzati con mutazioni selezionate

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ PER L'ISCRIZIONE AGLI STEP 1, 2 e 3
• I pazienti devono avere mutazioni germinali o somatiche nei geni DDR: BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D; o mutazioni attivabili nel gene PTEN o mutazioni hotspot nel gene PIK3CA (sono accettate E542, E545 o H1047). Saranno accettati test locali in laboratori certificati dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Saranno accettate solo le mutazioni che sono state riconosciute come utilizzabili dal team PODS (Precision Oncology Decision Support) di MD Anderson
• I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistano o non siano più efficaci
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• I pazienti devono essere >= 3 settimane oltre il trattamento con qualsiasi chemioterapia o >= 4 settimane oltre il trattamento con altra terapia sperimentale per includere agenti ormonali, biologici o mirati; o almeno 5 emivite da agenti ormonali, biologici o mirati, a seconda di quale sia più breve al momento dell'inizio del trattamento
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi (AE) sull'uso di copanlisib in combinazione con olaparib +/- durvalumab (MEDI4736) in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno ammissibili per il futuro sperimentazioni pediatriche
• I pazienti con una mutazione all'interno di entrambe le vie DDR e PTEN / PIK3CA saranno valutati dal gruppo di supporto decisionale oncologico di precisione di genomica presso MD Anderson e il paziente verrà assegnato al gruppo di espansione PI3K o DDR considerato il driver principale. Se l'azionabilità tra i gruppi è ritenuta equivoca, il paziente verrà assegnato alla coorte di espansione con meno pazienti
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Emoglobina >= 10 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Lipasi = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 140.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN istituzionale
• Bilirubina sierica =< 1,5 x ULN istituzionale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere = < 5 xULN
• Tempo di trombina parziale attivato = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il tempo di protrombina (PT) o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Rapporto internazionale normalizzato =< 1,5 x ULN
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 51 ml/min, basata su un test delle urine delle 24 ore per la clearance della creatinina o stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50%
• I pazienti trattati terapeuticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare a condizione che la loro dose di farmaco e il rapporto normalizzato internazionale (INR)/PTT siano stabili
• Gli antiemetici profilattici possono essere somministrati secondo la pratica standard. L'uso di routine di antiemetici standard, compresi i bloccanti della 5-idrossitriptamina di tipo 3 (5-HT3), come granisetron, ondansetron o un agente equivalente, è consentito se necessario. Non sarà consentito l'uso di corticosteroidi come antiemetici prima della somministrazione di copanlisib

• - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile, un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1. La postmenopausa è definita come:

  • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per le donne sotto i 50 anni
  • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
  • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• Le donne in età fertile DEVONO avere un test della gonadotropina corionica umana (HCG) sierica o urinaria negativa a meno che non sia stata precedente la legatura delle tube (>= 1 anno prima dello screening), l'isterectomia totale o la menopausa (definita come 12 mesi consecutivi di amenorrea). I pazienti non devono iniziare una gravidanza o allattare durante questo studio
• I pazienti e i loro partner, se sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio per prevenire la gravidanza nel paziente o nel partner dello studio. I pazienti di sesso maschile devono evitare di donare lo sperma per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib

• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV 1/2 positivo; test HIV pre-studio non richiesto) possono partecipare SE soddisfano tutti i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere in regime antiretrovirale con evidenza di almeno due cariche virali non rilevabili negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime; la carica virale non rilevabile più recente deve essere nelle ultime 12 settimane

  • Devono avere una conta dei CD4 >= 250 cell/mcL negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime antiretrovirale e non devono aver avuto una conta dei CD4 < 200 cell/mcL negli ultimi 2 anni, a meno che non sia stato ritenuto correlato al soppressione del midollo osseo indotta da cancro e/o chemioterapia

    • Per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia negli ultimi 6 mesi, è consentita una conta dei CD4 < 250 cellule/mcL durante la chemioterapia, purché la carica virale non sia stata rilevabile durante la stessa chemioterapia
  • Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta dei CD4 >= 250 cellule/mcL entro 7 giorni dall'arruolamento
  • Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un'infezione opportunistica e non devono aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi
• Emoglobina glicosilata (HbA1C) =<8,5% e glicemia a digiuno =<160 mg/dL allo screening.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I pazienti con ridotta capacità decisionale (IDMC) devono avere un rappresentante legalmente autorizzato o un assistente che dia tale consenso
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati
• Pazienti con un tumore facilmente accessibile per la biopsia
• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ SOLO PER L'ISCRIZIONE AGLI STEP 2 E 3
• Peso corporeo > 30 kg
• Aspettativa di vita >= 16 settimane

Criteri di esclusione:

• CRITERI DI ESCLUSIONE PER LE FASI 1, 2 E 3
• Tossicità persistenti (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia
• Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Altri tumori maligni a meno che non siano trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per >= 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ trattato in modo curativo della cervice, carcinoma duttale in situ (DCIS) o carcinoma dell'endometrio di stadio 1, grado 1 . Un paziente con una storia di carcinoma mammario triplo negativo localizzato può essere idoneo, a condizione che il paziente abbia completato la chemioterapia adiuvante > 3 anni prima della registrazione e il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (MDS/AML) o con risultati del midollo osseo compatibili con MDS/AML
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib, copanlisib, inibitori PI3K o MEDI4736 (durvalumab) o uno qualsiasi degli eccipienti di qualsiasi prodotto in studio

• Uso concomitante di potenti inibitori e induttori del CYP3A

  • Olaparib: uso concomitante di noti forti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo , verapamil). Il periodo di washout richiesto per inibitori forti o moderati del CYP3A prima di iniziare olaparib è di 2 settimane
  • Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
  • Uso concomitante di noti induttori potenti del CYP3A (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto per gli induttori forti o moderati del CYP3A prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti
  • Copanlisib: copanlisib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) non sono consentiti da 14 giorni prima dell'arruolamento fino alla fine dello studio

  • Altri farmaci vietati durante il trattamento con copanlisib:

    • Farmaci/preparati a base di erbe (ad eccezione delle vitamine)
    • Terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina
  • Poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci di cui evitare o ridurre al minimo l'uso. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale interstiziale estesa alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Elettrocardiogramma a riposo (ECG) che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, QT corretto dalla formula di Fridericia [QTcF] prolungamento di > 500 msec, disturbi elettrolitici) , o pazienti con sindrome del QT lungo congenita
• Le donne che allattano o sono in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib è un inibitore della poli (adenosina difosfato-ribosio) polimerasi (PARP) con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con olaparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con olaparib e copanlisib +/- MEDI4736 (durvalumab)
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
• Trasfusione di globuli rossi concentrati o piastrine negli ultimi 28 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio. Le trasfusioni di sangue intero eseguite entro 120 giorni dall'ingresso nello studio possono interferire con i campioni di sangue prelevati per l'analisi esplorativa
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici possono essere indicati dopo l'inizio dei farmaci in studio per il trattamento delle reazioni avverse immuno-correlate. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche = < 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Pazienti con ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• Pazienti con infezioni attive, clinicamente gravi > grado 2 (versione CTCAE[v] 5.0). Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi [TB] in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] [HBsAg]), o epatite C. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. Lo screening HBV/HCV è richiesto 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando un pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite
• Infezione attiva che richiede antibiotici EV o altra malattia intercorrente incontrollata che richiede il ricovero in ospedale
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e qualsiasi condizione medica o diagnosi che potrebbe compromettere l'assorbimento di un farmaco somministrato per via orale (ad es. gastrectomia, bypass ileale, diarrea cronica, gastroparesi)
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association
• Anamnesi o malattia polmonare interstiziale concomitante di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa (a giudizio dello sperimentatore)
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale (secondo l'opinione dello sperimentatore)
• ESCLUSIONE SOLO FASI 2 E 3

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi di grado >= 2 dovuti a precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  • I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale (IP). Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP
• Pazienti con angina pectoris instabile

• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

  • Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia. Tutti gli eventi avversi (AE) durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio
  • Non deve aver sperimentato un AE immuno-correlato di grado >= 3 o un AE neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia. Nota: i pazienti con un evento avverso endocrino di grado =<2 possono essere arruolati se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici
  • Non deve aver richiesto l'uso di ulteriori immunosoppressori diversi dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno
• Vaccinazione dal vivo, compresa la vaccinazione contro il virus e la vaccinazione contro la febbre gialla, entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Infezione da citomegalovirus (CMV). I pazienti noti per essere positivi alla reazione a catena della polimerasi (PCR) al CMV al basale non saranno idonei