Test de la combinaison des médicaments anticancéreux Copanlisib, Olaparib et MEDI4736 (Durvalumab) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées avec des mutations sélectionnées

Critère d'intégration:

• CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ POUR L'INSCRIPTION AUX ÉTAPES 1, 2 ET 3
• Les patients doivent avoir des mutations germinales ou somatiques dans les gènes DDR : BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D ; ou des mutations actionnables dans le gène PTEN, ou des mutations hotspot dans le gène PIK3CA (E542, E545 ou H1047 sont acceptés). Les tests locaux dans un laboratoire certifié par la loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA) seront acceptés. Seules les mutations reconnues comme pouvant donner lieu à une action par l'équipe d'aide à la décision en oncologie de précision (PODS) de MD Anderson seront acceptées
• Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Les patients doivent être >= 3 semaines au-delà du traitement avec toute chimiothérapie ou >= 4 semaines au-delà du traitement avec un autre traitement expérimental pour inclure des agents hormonaux, biologiques ou ciblés ; ou au moins 5 demi-vies d'agents hormonaux, biologiques ou ciblés, selon la plus courte au moment de l'initiation du traitement
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables (EI) n'est actuellement disponible sur l'utilisation du copanlisib en association avec l'olaparib +/- durvalumab (MEDI4736) chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futures essais pédiatriques
• Les patients présentant une mutation dans les voies DDR et PTEN/PIK3CA seront évalués par le groupe d'aide à la décision en oncologie de précision génomique du MD Anderson, et le patient sera affecté au groupe d'expansion PI3K ou DDR considéré comme le principal moteur. Si l'actionnabilité entre les groupes est jugée équivoque, alors le patient sera affecté à la cohorte d'expansion avec moins de patients
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Hémoglobine >= 10 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Lipase =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 140 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN institutionnelle
• Bilirubine sérique =< 1,5 x LSN institutionnelle
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être = < 5 x LSN
• Temps de thrombine partiel activé = < 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le temps de prothrombine (PT) ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants
• Rapport normalisé international =< 1,5 x LSN
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) > 51 mL/min, basé sur un test d'urine de 24 heures pour la clairance de la créatinine ou estimé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 %
• Les patients qui sont traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition que leur dose de médicament et leur rapport international normalisé (INR)/PTT soient stables
• Des antiémétiques prophylactiques peuvent être administrés conformément à la pratique courante. L'utilisation systématique d'antiémétiques standards, y compris les bloqueurs de la 5-hydroxytryptamine de type 3 (5-HT3), tels que le granisétron, l'ondansétron ou un agent équivalent, est autorisée au besoin. L'utilisation de corticostéroïdes comme antiémétiques avant l'administration de copanlisib ne sera pas autorisée

• Postménopause ou preuve de non-procréation, test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1. La post-ménopause est définie comme :

  • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
  • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage postménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
  • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an
  • Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
  • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les femmes en âge de procréer DOIVENT avoir un test sérique ou urinaire de gonadotrophine chorionique humaine (HCG) négatif, sauf ligature des trompes préalable (>= 1 an avant le dépistage), hystérectomie totale ou ménopause (définie comme 12 mois consécutifs d'aménorrhée). Les patientes ne doivent pas devenir enceintes ou allaiter pendant cette étude
• Les patients et leurs partenaires, s'ils sont sexuellement actifs et en âge de procréer, doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces en association tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude pour prévenir la grossesse chez le patient ou le partenaire de l'étude. Les patients de sexe masculin doivent éviter de donner du sperme pendant les 3 mois suivant la dernière dose d'olaparib

• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (positifs pour les anticorps du VIH 1/2 ; test de dépistage du VIH non requis) peuvent participer S'ils remplissent toutes les conditions d'admissibilité suivantes :

  • Ils doivent suivre un régime antirétroviral avec des preuves d'au moins deux charges virales indétectables au cours des 6 derniers mois sur ce même régime ; la charge virale indétectable la plus récente doit être au cours des 12 dernières semaines

  • Ils doivent avoir un nombre de CD4 >= 250 cellules/mcL au cours des 6 derniers mois sous ce même traitement antirétroviral et ne doivent pas avoir eu un nombre de CD4 < 200 cellules/mcL au cours des 2 dernières années, sauf si cela a été jugé lié au suppression de la moelle osseuse induite par le cancer et/ou la chimiothérapie

    • Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 6 derniers mois, un taux de CD4 < 250 cellules/mcL pendant la chimiothérapie est permis tant que les charges virales étaient indétectables pendant cette même chimiothérapie
  • Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 >= 250 cellules/mcL dans les 7 jours suivant l'inscription
  • Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour une infection opportuniste et ne doivent pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 derniers mois
• Hémoglobine glycosylée (HbA1C) =< 8,5% et glycémie à jeun =< 160 mg/dL au dépistage.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les patients dont la capacité de prise de décision est altérée (IDMC) doivent avoir un représentant ou un soignant légalement autorisé qui donne ce consentement
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés
• Patients avec une tumeur facilement accessible pour une biopsie
• CRITÈRES D'ADMISSIBILITÉ POUR L'INSCRIPTION AUX ÉTAPE 2 ET 3 UNIQUEMENT
• Poids corporel > 30 kg
• Espérance de vie >= 16 semaines

Critère d'exclusion:

• CRITÈRES D'EXCLUSION POUR LES ÉTAPES 1, 2 ET 3
• Toxicités persistantes (> Critères communs de terminologie pour les événements indésirables [CTCAE] grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie
• Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie pendant >= 5 ans, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS) ou carcinome de l'endomètre de stade 1, grade 1 . Une patiente ayant des antécédents de cancer du sein triple négatif localisé peut être éligible, à condition que la patiente ait terminé la chimiothérapie adjuvante > 3 ans avant l'enregistrement, et que la patiente reste exempte de maladie récurrente ou métastatique
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë (SMD/LMA) ou présentant des anomalies de la moelle osseuse compatibles avec le SMD/LMA
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'olaparib, au copanlisib, aux inhibiteurs de PI3K ou au MEDI4736 (durvalumab) ou à l'un des excipients de tout produit à l'étude

• Utilisation concomitante d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants du CYP3A

  • Olaparib : utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par exemple, l'itraconazole, la télithromycine, la clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat, l'indinavir, le saquinavir, le nelfinavir, le bocéprévir, le télaprévir) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, la ciprofloxacine, l'érythromycine, le diltiazem, le fluconazole , vérapamil). La période de sevrage requise pour les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines
  • Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
  • Utilisation concomitante d'inducteurs puissants connus du CYP3A (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou d'inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise pour les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
  • Copanlisib : le copanlisib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) ne sont pas autorisés à partir de 14 jours avant l'inscription jusqu'à la fin de l'étude

  • Autres médicaments interdits pendant le traitement par le copanlisib :

    • Médicaments/préparations à base de plantes (à l'exception des vitamines)
    • Traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine
  • Étant donné que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour pour obtenir une liste des médicaments à éviter ou à minimiser. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue à la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT), une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Électrocardiogramme (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, QT corrigé par la formule de Fridericia [QTcF] allongement > 500 msec, troubles électrolytiques) , ou les patients atteints du syndrome du QT long congénital
• Les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes sont exclues de cette étude car l'olaparib est un inhibiteur de la poly (adénosine diphosphate-ribose) polymérase (PARP) avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par olaparib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par olaparib et copanlisib +/- MEDI4736 (durvalumab)
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
• Transfusion de globules rouges ou de plaquettes concentrée au cours des 28 derniers jours précédant l'entrée à l'étude
• Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée à l'étude. Les transfusions de sang total effectuées dans les 120 jours suivant l'entrée dans l'étude peuvent interférer avec les échantillons de sang prélevés pour une analyse exploratoire
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Cependant, les corticostéroïdes systémiques peuvent être indiqués après le début des médicaments à l'étude pour traiter les effets indésirables d'origine immunitaire. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien = < 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Patients présentant une plaie non cicatrisante, un ulcère ou une fracture osseuse
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude
• Patients atteints d'infections actives, cliniquement graves > grade 2 (CTCAE version[v] 5.0). Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose [TB] conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBV] [HBsAg]), ou l'hépatite C. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC. Le dépistage du VHB/VHC est requis 28 jours avant le début du médicament à l'étude à l'aide d'un panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite
• Infection active nécessitant des antibiotiques IV ou autre maladie intercurrente non contrôlée nécessitant une hospitalisation
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et toute condition médicale ou diagnostic susceptible d'altérer l'absorption d'un médicament administré par voie orale (par ex. gastrectomie, pontage iléal, diarrhée chronique, gastroparésie)
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
• Maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association
• Antécédents ou maladie pulmonaire interstitielle concomitante de toute gravité et / ou fonction pulmonaire gravement altérée (à en juger par l'investigateur)
• Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale (selon avis investigateur)
• EXCLUSION ÉTAPES 2 ET 3 UNIQUEMENT

• Patients qui n'ont pas récupéré d'événements indésirables de grade> = 2 dus à un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  • Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de produit expérimental (IP). Remarque : la chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP
• Patients souffrant d'angine de poitrine instable

• Patients ayant déjà reçu des anti-PD-1, des anti-PD-L1 ou des anti-CTLA-4 :

  • Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure. Tous les événements indésirables (EI) lors de la réception d'une immunothérapie antérieure doivent avoir complètement résolu ou résolu à la ligne de base avant le dépistage pour cette étude
  • Ne doit pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade > 3 ou d'EI neurologique ou oculaire lié au système immunitaire de tout grade lors d'une immunothérapie antérieure. Remarque : les patients présentant un EI endocrinien de grade = < 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié et s'ils sont asymptomatiques
  • Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour
• Vaccination vivante, y compris la vaccination contre le virus et la vaccination contre la fièvre jaune, dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Infection à cytomégalovirus (CMV). Les patients dont on sait qu'ils sont positifs pour la réaction en chaîne par polymérase (PCR) du CMV au départ ne seront pas éligibles