GCSF Therapy in Decompensated Cirrhosis - A Double Blinded RCT

Levercirros är en ledande orsak till sjuklighet och dödlighet över hela världen. Komplikationer som ascites, spontan bakteriell peritonit, variceal blödning, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom (HRS) och hepatocellulärt karcinom (HCC) ger en dålig prognos och minskar ytterligare överlevnad hos dessa patienter. De främsta orsakerna till cirros inkluderar överdriven alkoholkonsumtion, viral hepatit och icke-alkoholisk fettleversjukdom.

För närvarande är det enda definitiva behandlingsalternativet för cirros levertransplantation som är begränsad i sin tillämplighet på grund av donatorbrist, orimliga kostnader och brist på utbredd tillgänglighet. Dessutom kräver det livslång immunsuppression och har avsevärda långtidsbiverkningar inklusive kronisk njursvikt, lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation och kardiovaskulära komplikationer.

Stamcellers förmåga att differentiera till flera cellulära linjer får en att spekulera i att stamceller kan användas för vävnadsreparation och regenerering när vävnadsbosatta stamceller blir överväldigade. Det har visat sig att som svar på akut eller kronisk leverskada kan benmärgshärledda stamceller spontant befolka levern och differentiera till leverceller, och därigenom bidra till leverregenerering. Bortsett från hepatocyter och intrahepatiska stamceller deltar således benmärgshärledda stamceller också i leverregenereringsprocessen.

För närvarande finns det två metoder för att mobilisera stamceller från benmärgen till levern. Den ena är administrering av cytokiner som granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF) och den andra är isolering av stamceller från märgen och deras injektion i leverartären eller portvenen efter rening. Det senare är förmodligen mer besvärligt och kan vara potentiellt riskabelt på grund av de underliggande koagulationsavvikelserna hos cirrospatienter. Förbättrad leverhistologi och överlevnad har noterats hos patienter med cirros efter mobilisering av benmärgsstamceller av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF).

Tre nya studier har visat G-CSF-inducerad mobilisering av benmärgsstamceller (CD34-celler) i perifert blod och deras efterföljande ökning av levervävnad och förbättrad överlevnad hos patienter med alkoholisk hepatit och ACLF. Det finns dock en brist på data om huruvida G-CSF förbättrar överlevnad och prognos hos patienter med dekompenserad cirros.

Verma, Singh et al har visat i en öppen studie att det var signifikant bättre 12 månaders transplantationsfri överlevnad i (GCSF+ tillväxthormon + standard medicinsk terapigrupp) och (G CSF + standard medicinsk terapigrupp) jämfört med standard medicinsk terapigrupp ensam. CD 34+-celler vid dag 6 av behandlingen ökade jämfört med baslinjen. Det fanns också en signifikant minskning av kliniska poäng, förbättring av nutrition, bättre kontroll av ascites, minskning av leverstelhet, färre infektionsepisoder samt förbättring av QOL-poäng i behandlingsgrupperna med G CSF jämfört med baseline.

I en nyligen genomförd studie av Newsome et al, en multicenter, öppen, randomiserad fas 2-studie, randomiserades patienter till standardvård, behandling med subkutan G CSF eller behandling med G CSF i 5 dagar följt av leukafers och IV-infusion av CD 133 positiv hematopoetisk stamceller. De fann ingen skillnad i MELD-poäng över tid i alla tre behandlingsgrupperna. Allvarliga biverkningar var vanligare i G CSF-grupperna än i standardbehandlingsgruppen.

I en studie av Kedarisetty CK et al. en signifikant större andel av patienterna med dekompenserad cirros som fick en kombination av G-CSF & Darbopoietin α överlevde i 12 månader mer än patienter som endast fick placebo (68 % mot 26,9 %; P = 0,001). Kombinationsbehandlingen minskade också poängen för leverns svårighetsgrad och sepsis i större utsträckning än placebo.

Med tanke på de motstridiga resultaten från ovanstående studier och inga studier på användningen av flera kurer av GCSF hos patienter med dekompenserad cirros på ett dubbelblindt sätt, genomfördes denna studie för att bedöma säkerheten och effekten av G-CSF hos patienter med dekompenserad cirros i form av en dubbelblind RCT.