Terapie GCSF u dekompenzované cirhózy – dvojitě zaslepená RCT

Cirhóza jater je celosvětově hlavní příčinou morbidity a mortality. Komplikace jako ascites, spontánní bakteriální peritonitida, krvácení z varixů, jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom (HRS) a hepatocelulární karcinom (HCC) předpovídají špatnou prognózu a dále snižují přežití těchto pacientů. Mezi hlavní příčiny cirhózy patří nadměrná konzumace alkoholu, virová hepatitida a nealkoholické ztučnění jater.

V současnosti je jedinou definitivní možností léčby cirhózy transplantace jater, jejíž použitelnost je omezená kvůli nedostatku dárců, přemrštěným nákladům a nedostatečné široké dostupnosti. Navíc vyžaduje celoživotní imunosupresi a má značné dlouhodobé vedlejší účinky včetně chronického selhání ledvin, potransplantačního lymfoproliferativního onemocnění a kardiovaskulárních komplikací.

Schopnost kmenových buněk diferencovat se do více buněčných linií vede k spekulacím, že kmenové buňky mohou být použity k opravě a regeneraci tkáně, když jsou kmenové buňky rezidentní v tkáni přemoženy. Bylo prokázáno, že v reakci na akutní nebo chronické poškození jater mohou kmenové buňky získané z kostní dřeně spontánně osídlit játra a diferencovat se na jaterní buňky, čímž přispívají k regeneraci jater. Kromě hepatocytů a intrahepatálních kmenových buněk se tedy na procesu regenerace jater podílejí také kmenové buňky získané z kostní dřeně.

V současné době existují dvě metody mobilizace kmenových buněk z kostní dřeně do jater. Jedním je podávání cytokinů, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), a druhým je izolace kmenových buněk z dřeně a jejich injekce do jaterní tepny nebo portální žíly po purifikaci. Druhý jmenovaný je pravděpodobně těžkopádnější a může být potenciálně rizikový kvůli základním koagulačním abnormalitám u pacientů s cirhózou. Zlepšená jaterní histologie a přežití bylo zaznamenáno u pacientů s cirhózou po mobilizaci kmenových buněk kostní dřeně faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF).

Tři nedávné studie prokázaly G-CSF indukovanou mobilizaci kmenových buněk kostní dřeně (buňky CD34) v periferní krvi a jejich následné zvýšení v jaterní tkáni a zlepšení přežití u pacientů s alkoholickou hepatitidou a ACLF. Existuje však nedostatek údajů o tom, zda G-CSF zlepšuje přežití a prognózu u pacientů s dekompenzovanou cirhózou.

Verma, Singh et al prokázali v otevřené studii, že bylo významně lepší 12měsíční přežití bez transplantace ve skupině (skupina GCSF+ růstový hormon + standardní lékařská terapie) a (skupina G CSF + standardní lékařská terapie) ve srovnání se standardní léčebnou skupinou. sama. CD 34+ buňky v den 6 terapie vzrostly ve srovnání s výchozí hodnotou. Došlo také k významnému poklesu klinického skóre, zlepšení výživy, lepší kontrole ascitu, snížení ztuhlosti jater, méně epizod infekce a také zlepšení skóre QOL v léčebných skupinách s G CSF ve srovnání s výchozí hodnotou.

V nedávné studii Newsome et al, multicentrické, otevřené randomizované studii fáze 2, byli pacienti randomizováni ke standardní péči, léčbě subkutánním G CSF nebo léčbě G CSF po dobu 5 dnů s následnou leukaferézou a IV infuzí CD 133 pozitivních hematopoetických kmenové buňky. Nezjistili žádný rozdíl ve skóre MELD v průběhu času ve všech 3 léčebných skupinách. Závažné nežádoucí účinky byly častější ve skupinách G CSF než ve skupině se standardní léčbou.

Ve studii Kedarisetty CK et al. významně větší podíl pacientů s dekompenzovanou cirhózou, kterým byla podávána kombinace G-CSF & Darbopoetin α, přežil o 12 měsíců déle než pacienti, kterým bylo podáváno pouze placebo (68 % vs. 26,9 %; P = 0,001). Kombinovaná terapie také snížila skóre závažnosti jater a sepsi ve větší míře než placebo.

S ohledem na protichůdné výsledky výše uvedených studií a žádné studie o použití více cyklů GCSF u pacientů s dekompenzovanou cirhózou dvojitě zaslepeným způsobem byla tato studie provedena za účelem posouzení bezpečnosti a účinnosti G-CSF u pacientů s dekompenzovaná cirhóza ve formě dvojitě zaslepené RCT.