GCSF-therapie bij gedecompenseerde cirrose - een dubbelblinde RCT

Levercirrose is wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Complicaties zoals ascites, spontane bacteriële peritonitis, variceale bloeding, hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom (HRS) en hepatocellulair carcinoom (HCC) voorspellen een slechte prognose en verminderen de overleving bij deze patiënten verder. De belangrijkste oorzaken van cirrose zijn overmatig alcoholgebruik, virale hepatitis en niet-alcoholische leververvetting.

Momenteel is de enige definitieve behandelingsoptie voor cirrose levertransplantatie, die beperkt toepasbaar is vanwege een tekort aan donoren, exorbitante kosten en een gebrek aan wijdverbreide beschikbaarheid. Bovendien vereist het levenslange immunosuppressie en heeft het aanzienlijke bijwerkingen op de lange termijn, waaronder chronisch nierfalen, lymfoproliferatieve ziekte na transplantatie en cardiovasculaire complicaties.

Het vermogen van stamcellen om te differentiëren in meerdere cellulaire afstammingslijnen doet speculeren dat stamcellen kunnen worden gebruikt voor weefselherstel en -regeneratie wanneer stamcellen die in het weefsel aanwezig zijn, overweldigd raken. Het is aangetoond dat als reactie op acute of chronische leverbeschadiging stamcellen uit het beenmerg spontaan de lever kunnen bevolken en differentiëren tot levercellen, waardoor ze bijdragen aan leverregeneratie. Dus naast hepatocyten en intrahepatische stamcellen nemen ook uit beenmerg afgeleide stamcellen deel aan het regeneratieproces van de lever.

Momenteel zijn er twee methoden om stamcellen van het beenmerg naar de lever te mobiliseren. Een daarvan is de toediening van cytokinen zoals granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) en de andere is de isolatie van stamcellen uit het merg en hun injectie in de leverslagader of poortader na zuivering. Dit laatste is waarschijnlijk omslachtiger en mogelijk riskant vanwege de onderliggende stollingsafwijkingen bij patiënten met cirrose. Verbeterde leverhistologie en overleving zijn waargenomen bij patiënten met cirrose na mobilisatie van beenmergstamcellen door granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF).

Drie recente onderzoeken hebben G-CSF-geïnduceerde mobilisatie van beenmergstamcellen (CD34-cellen) in perifeer bloed aangetoond en hun daaropvolgende toename van leverweefsel en verbeterde overleving bij patiënten met alcoholische hepatitis en ACLF. Er is echter een gebrek aan gegevens over de vraag of G-CSF de overleving en prognose verbetert bij patiënten met gedecompenseerde cirrose.

Verma, Singh et al. hebben in een open-label studie aangetoond dat er significant betere 12 maanden transplantatievrije overleving was in (GCSF+ groeihormoon + standaard medische therapie groep) en (G CSF + standaard medische therapie groep) in vergelijking met standaard medische therapie groep alleen. CD 34+-cellen namen op dag 6 van de therapie toe in vergelijking met de uitgangswaarde. Er was ook een significante afname van klinische scores, verbetering van voeding, betere controle van ascites, vermindering van leverstijfheid, minder episoden van infectie en verbetering van QOL-scores in de behandelingsgroepen met G CSF in vergelijking met baseline.

In een recent onderzoek door Newsome et al., een multicenter, open-label gerandomiseerde fase 2-studie, werden patiënten gerandomiseerd naar standaardzorg, behandeling met subcutane G CSF of behandeling met G CSF gedurende 5 dagen gevolgd door leukaferse en IV-infusie van CD 133-positieve hematopoëtische stamcellen. Ze vonden geen verschil in MELD-score in de loop van de tijd in alle 3 de behandelingsgroepen. Ernstige bijwerkingen kwamen vaker voor in de G CSF-groepen dan in de standaardbehandelingsgroep.

In een studie van Kedarisetty CK et al. een significant groter deel van de patiënten met gedecompenseerde cirrose die een combinatie van G-CSF en darbopoëtine α kregen, overleefde 12 maanden langer dan patiënten die alleen placebo kregen (68% vs. 26,9%; P = 0,001). De combinatietherapie verminderde ook de leverernstscores en sepsis in grotere mate dan placebo.

Gezien de tegenstrijdige resultaten van de bovenstaande studies en geen studies over het gebruik van meerdere kuren van GCSF op een dubbelblinde manier bij patiënten met gedecompenseerde cirrose, werd de huidige studie uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van G-CSF te beoordelen bij patiënten met gedecompenseerde cirrose in de vorm van een dubbelblinde RCT.