Терапия GCSF при декомпенсированном циррозе — двойное слепое РКИ

Цирроз печени является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Такие осложнения, как асцит, спонтанный бактериальный перитонит, кровотечение из варикозно расширенных вен, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром (ГРС) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), предвещают неблагоприятный прогноз и еще больше снижают выживаемость у этих пациентов. Основные причины цирроза включают чрезмерное употребление алкоголя, вирусный гепатит и неалкогольную жировую болезнь печени.

В настоящее время единственным окончательным вариантом лечения цирроза печени является трансплантация печени, применение которой ограничено из-за нехватки доноров, непомерных затрат и отсутствия широкой доступности. Кроме того, он требует пожизненной иммуносупрессии и имеет значительные долгосрочные побочные эффекты, включая хроническую почечную недостаточность, посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания и сердечно-сосудистые осложнения.

Способность стволовых клеток дифференцироваться в несколько клеточных линий заставляет предположить, что стволовые клетки можно использовать для восстановления и регенерации тканей, когда резидентные стволовые клетки становятся перегруженными. Было показано, что в ответ на острое или хроническое повреждение печени стволовые клетки, полученные из костного мозга, могут спонтанно заселять печень и дифференцироваться в печеночные клетки, тем самым способствуя регенерации печени. Таким образом, помимо гепатоцитов и внутрипеченочных стволовых клеток, в процессе регенерации печени участвуют также стволовые клетки, полученные из костного мозга.

В настоящее время существует два метода мобилизации стволовых клеток из костного мозга в печень. Одним из них является введение цитокинов, таких как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), а другим является выделение стволовых клеток из костного мозга и их введение в печеночную артерию или воротную вену после очистки. Последнее, вероятно, является более громоздким и может быть потенциально рискованным из-за лежащих в основе нарушений свертывания крови у пациентов с циррозом печени. У пациентов с циррозом после мобилизации стволовых клеток костного мозга с помощью гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) было отмечено улучшение гистологии и выживаемости печени.

Три недавних исследования продемонстрировали индуцированную Г-КСФ мобилизацию стволовых клеток костного мозга (клеток CD34) в периферической крови и последующее их увеличение в ткани печени и улучшение выживаемости у пациентов с алкогольным гепатитом и ОХЛН. Однако данных о том, улучшает ли Г-КСФ выживаемость и прогноз у пациентов с декомпенсированным циррозом, недостаточно.

Верма, Сингх и др. показали в открытом исследовании, что 12-месячная выживаемость без трансплантации была значительно лучше в группе (ГКСФ + гормон роста + стандартная медикаментозная терапия) и (Г-КСФ + группа стандартной медикаментозной терапии) по сравнению со стандартной медикаментозной терапией. в одиночестве. Клетки CD 34+ на 6-й день терапии увеличились по сравнению с исходным уровнем. Также наблюдалось значительное снижение клинических показателей, улучшение питания, лучший контроль над асцитом, снижение жесткости печени, меньшее количество эпизодов инфекции, а также улучшение показателей качества жизни в группах лечения, получавших Г-КСФ, по сравнению с исходным уровнем.

В недавнем многоцентровом открытом рандомизированном исследовании фазы 2, проведенном Newsome et al., пациенты были рандомизированы для стандартной терапии, лечения подкожным введением G-CSF или лечения G-CSF в течение 5 дней с последующим лейкаферезом и внутривенным вливанием CD 133 положительных гемопоэтических препаратов. стволовые клетки. Они не обнаружили никакой разницы в баллах MELD с течением времени во всех трех группах лечения. Серьезные побочные эффекты чаще встречались в группах Г-КСФ, чем в группе стандартного лечения.

В исследовании Kedarisetty CK et al. значительно большая доля пациентов с декомпенсированным циррозом печени, получавших комбинацию Г-КСФ и дарбопоэтина альфа, выживали на 12 месяцев дольше, чем пациенты, получавшие только плацебо (68% против 26,9%; Р = 0,001). Комбинированная терапия также снижала показатели тяжести поражения печени и сепсиса в большей степени, чем плацебо.

Ввиду противоречивых результатов вышеуказанных исследований и отсутствия исследований по применению множественных курсов GCSF у пациентов с декомпенсированным циррозом печени двойным слепым методом, настоящее исследование было предпринято для оценки безопасности и эффективности G-CSF у пациентов с декомпенсированный цирроз в форме двойного слепого РКИ.