GCSF-Therapie bei dekompensierter Zirrhose – eine doppelblinde RCT

Leberzirrhose ist weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität. Komplikationen wie Aszites, spontane bakterielle Peritonitis, Varizenblutung, hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom (HRS) und hepatozelluläres Karzinom (HCC) weisen auf eine schlechte Prognose hin und verringern das Überleben dieser Patienten weiter. Zu den Hauptursachen für eine Zirrhose gehören übermäßiger Alkoholkonsum, Virushepatitis und eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung.

Derzeit ist die einzige endgültige Behandlungsoption für Zirrhose die Lebertransplantation, deren Anwendbarkeit aufgrund von Spendermangel, exorbitanten Kosten und mangelnder allgemeiner Verfügbarkeit begrenzt ist. Darüber hinaus erfordert es eine lebenslange Immunsuppression und hat beträchtliche Langzeitnebenwirkungen, einschließlich chronischem Nierenversagen, lymphoproliferativer Erkrankung nach der Transplantation und kardiovaskulären Komplikationen.

Die Fähigkeit von Stammzellen, sich in mehrere Zelllinien zu differenzieren, lässt vermuten, dass Stammzellen zur Gewebereparatur und -regeneration verwendet werden können, wenn gewebebewohnte Stammzellen überwältigt werden. Es wurde gezeigt, dass aus Knochenmark stammende Stammzellen als Reaktion auf akute oder chronische Leberschäden spontan die Leber bevölkern und sich in Leberzellen differenzieren können, wodurch sie zur Leberregeneration beitragen. Somit nehmen neben Hepatozyten und intrahepatischen Stammzellen auch aus dem Knochenmark stammende Stammzellen am Regenerationsprozess der Leber teil.

Derzeit gibt es zwei Methoden, um Stammzellen aus dem Knochenmark in die Leber zu mobilisieren. Das eine ist die Verabreichung von Zytokinen wie Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) und das andere die Isolierung von Stammzellen aus dem Knochenmark und deren Injektion in die Leberarterie oder Pfortader nach der Reinigung. Letzteres ist wahrscheinlich umständlicher und kann aufgrund der zugrunde liegenden Gerinnungsanomalien bei Zirrhosepatienten potenziell riskant sein. Bei Patienten mit Zirrhose wurde nach der Mobilisierung von Knochenmarkstammzellen durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) eine verbesserte Leberhistologie und Überlebensrate festgestellt.

Drei kürzlich durchgeführte Studien haben die G-CSF-induzierte Mobilisierung von Knochenmarkstammzellen (CD34-Zellen) im peripheren Blut und deren anschließende Zunahme des Lebergewebes und verbessertes Überleben bei Patienten mit alkoholischer Hepatitis und ACLF gezeigt. Es gibt jedoch nur wenige Daten darüber, ob G-CSF das Überleben und die Prognose bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose verbessert.

Verma, Singh et al. haben in einer Open-Label-Studie gezeigt, dass das 12-Monats-transplantationsfreie Überleben in der (Gruppe mit GCSF + Wachstumshormon + medikamentöser Standardtherapie) und (Gruppe mit G CSF + medikamentöser Standardtherapie) im Vergleich zur Gruppe mit medikamentöser Standardtherapie signifikant besser war allein. CD 34+-Zellen stiegen am Tag 6 der Therapie im Vergleich zum Ausgangswert an. Es gab auch eine signifikante Abnahme der klinischen Scores, eine Verbesserung der Ernährung, eine bessere Kontrolle des Aszites, eine Verringerung der Lebersteifheit, weniger Infektionsepisoden sowie eine Verbesserung der QOL-Scores in den Behandlungsgruppen mit G-CSF im Vergleich zum Ausgangswert.

In einer neueren Studie von Newsome et al., einer multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-2-Studie, wurden Patienten randomisiert der Standardversorgung, einer Behandlung mit subkutanem G-CSF oder einer Behandlung mit G-CSF für 5 Tage, gefolgt von Leukaphersis und IV-Infusion von CD 133-positivem Hämatopoetika, zugeteilt Stammzellen. Sie fanden keinen Unterschied im MELD-Score im Laufe der Zeit in allen 3 Behandlungsgruppen. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten in den G-CSF-Gruppen häufiger auf als in der Standardbehandlungsgruppe.

In einer Studie von Kedarisetty CK et al. ein signifikant größerer Anteil von Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die eine Kombination aus G-CSF und Darbopoietin α erhielten, überlebte 12 Monate länger als Patienten, die nur Placebo erhielten (68 % vs. 26,9 %; P = 0,001 ). Die Kombinationstherapie reduzierte auch die Werte für den Schweregrad der Leber und die Sepsis in einem größeren Ausmaß als das Placebo.

In Anbetracht der widersprüchlichen Ergebnisse der oben genannten Studien und fehlender Studien zur doppelblinden Anwendung mehrerer GCSF-Zyklen bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde die vorliegende Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von G-CSF bei Patienten mit zu bewerten dekompensierte Zirrhose in Form einer doppelblinden RCT.