Terapia GCSF na Cirrose Descompensada - Um ECR Duplo-Cego

A cirrose hepática é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Complicações como ascite, peritonite bacteriana espontânea, sangramento varicoso, encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal (SHR) e carcinoma hepatocelular (HCC) pressagiam um mau prognóstico e diminuem ainda mais a sobrevida desses pacientes. As principais causas de cirrose incluem consumo excessivo de álcool, hepatite viral e doença hepática gordurosa não alcoólica.

Atualmente, a única opção de tratamento definitivo para a cirrose é o transplante de fígado, cuja aplicabilidade é limitada devido à escassez de doadores, custos exorbitantes e falta de disponibilidade generalizada. Além disso, requer imunossupressão vitalícia e tem efeitos colaterais consideráveis ​​a longo prazo, incluindo insuficiência renal crônica, doença linfoproliferativa pós-transplante e complicações cardiovasculares.

A capacidade das células-tronco de se diferenciar em múltiplas linhagens celulares faz com que se especule que as células-tronco podem ser usadas para reparo e regeneração de tecidos quando as células-tronco residentes nos tecidos ficam sobrecarregadas. Foi demonstrado que, em resposta a danos hepáticos agudos ou crônicos, as células-tronco derivadas da medula óssea podem povoar espontaneamente o fígado e se diferenciar em células hepáticas, contribuindo assim para a regeneração hepática. Assim, além dos hepatócitos e das células-tronco intra-hepáticas, as células-tronco derivadas da medula óssea também participam do processo de regeneração do fígado.

Atualmente, existem dois métodos para mobilizar células-tronco da medula óssea para o fígado. Uma é a administração de citocinas como o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e a outra é o isolamento de células-tronco da medula e sua injeção na artéria hepática ou na veia porta após purificação. O último é provavelmente mais incômodo e pode ser potencialmente arriscado devido às anormalidades subjacentes da coagulação em pacientes cirróticos. A histologia hepática e a sobrevida melhoradas foram observadas em pacientes com cirrose após a mobilização de células-tronco da medula óssea pelo fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF).

Três estudos recentes demonstraram a mobilização induzida por G-CSF de células-tronco da medula óssea (células CD34) no sangue periférico e seu subsequente aumento no tecido hepático e melhora da sobrevida em pacientes com hepatite alcoólica e ACLF. No entanto, há uma escassez de dados sobre se o G-CSF melhora a sobrevida e o prognóstico em pacientes com cirrose descompensada.

Verma, Singh et al mostraram em um estudo aberto que houve uma sobrevida livre de transplante significativamente melhor em 12 meses em (GCSF + hormônio de crescimento + grupo de terapia médica padrão) e (G CSF + grupo de terapia médica padrão) em comparação com o grupo de terapia médica padrão sozinho. As células CD 34+ no dia 6 da terapia aumentaram em comparação com a linha de base. Houve também uma diminuição significativa dos escores clínicos, melhora na nutrição, melhor controle da ascite, redução da rigidez hepática, menos episódios de infecção, bem como melhora nos escores de qualidade de vida nos grupos de tratamento com G CSF em comparação com a linha de base.

Em um estudo recente de Newsome et al, um estudo multicêntrico, aberto e randomizado de fase 2, os pacientes foram randomizados para tratamento padrão, tratamento com G CSF subcutâneo ou tratamento com G CSF por 5 dias seguido de leucaferse e infusão IV de CD 133 hemopoiético positivo células-tronco. Eles não encontraram nenhuma diferença na pontuação MELD ao longo do tempo em todos os 3 grupos de tratamento. Efeitos adversos graves foram mais comuns nos grupos G CSF do que no grupo de tratamento padrão.

Em um estudo de Kedarisetty CK et al. uma proporção significativamente maior de pacientes com cirrose descompensada que receberam uma combinação de G-CSF & Darbopoietina α sobreviveu por mais 12 meses do que os pacientes que receberam apenas placebo (68% vs. 26,9%; P = 0,001). A terapia combinada também reduziu os escores de gravidade do fígado e sepse em maior extensão do que o placebo.

Tendo em vista os resultados conflitantes dos estudos acima e nenhum estudo sobre o uso de múltiplos cursos de GCSF em pacientes com cirrose descompensada de maneira duplo-cega, o presente estudo foi realizado para avaliar a segurança e eficácia do G-CSF em pacientes com cirrose descompensada na forma de um ECR duplo-cego.