Terapia GCSF w niewyrównanej marskości wątroby – podwójnie ślepa próba RCT

Marskość wątroby jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie. Powikłania, takie jak wodobrzusze, samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej, krwawienie z żylaków, encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy (HRS) i rak wątrobowokomórkowy (HCC) stanowią złe rokowanie i dodatkowo zmniejszają przeżycie u tych pacjentów. Do głównych przyczyn marskości wątroby należy nadmierne spożywanie alkoholu, wirusowe zapalenie wątroby oraz niealkoholowe stłuszczenie wątroby.

Obecnie jedyną ostateczną opcją leczenia marskości wątroby jest przeszczep wątroby, którego zastosowanie jest ograniczone ze względu na niedobór dawców, wygórowane koszty i brak powszechnej dostępności. Ponadto wymaga immunosupresji przez całe życie i ma znaczne długoterminowe skutki uboczne, w tym przewlekłą niewydolność nerek, chorobę limfoproliferacyjną po przeszczepie i powikłania sercowo-naczyniowe.

Zdolność komórek macierzystych do różnicowania się w wiele linii komórkowych skłania do spekulacji, że komórki macierzyste można wykorzystać do naprawy i regeneracji tkanek, gdy komórki macierzyste znajdujące się w tkankach zostaną przeciążone. Wykazano, że w odpowiedzi na ostre lub przewlekłe uszkodzenie wątroby, komórki macierzyste pochodzące ze szpiku kostnego mogą spontanicznie zasiedlać wątrobę i różnicować się w komórki wątroby, przyczyniając się w ten sposób do regeneracji wątroby. Zatem oprócz hepatocytów i wewnątrzwątrobowych komórek macierzystych w procesie regeneracji wątroby uczestniczą również komórki macierzyste szpiku kostnego.

Obecnie istnieją dwie metody mobilizacji komórek macierzystych ze szpiku kostnego do wątroby. Jednym z nich jest podawanie cytokin, takich jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), a drugim izolowanie komórek macierzystych ze szpiku i ich wstrzyknięcie do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej po oczyszczeniu. To drugie jest prawdopodobnie bardziej uciążliwe i może być potencjalnie ryzykowne ze względu na leżące u podłoża zaburzenia krzepnięcia u pacjentów z marskością wątroby. U pacjentów z marskością wątroby po mobilizacji komórek macierzystych szpiku kostnego przez czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) odnotowano poprawę histologii wątroby i przeżycia.

Trzy ostatnie badania wykazały indukowaną przez G-CSF mobilizację komórek macierzystych szpiku kostnego (komórek CD34) we krwi obwodowej i ich późniejszy wzrost w tkance wątroby oraz poprawę przeżywalności u pacjentów z alkoholowym zapaleniem wątroby i ACLF. Istnieje jednak niewiele danych na temat tego, czy G-CSF poprawia przeżycie i rokowanie u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby.

Verma, Singh i wsp. wykazali w otwartej próbie, że 12-miesięczny okres przeżycia bez przeszczepu był znacząco lepszy w grupie (GCSF+hormon wzrostu+standardowa terapia medyczna) i (GCSF+grupa standardowej terapii medycznej) w porównaniu z grupą standardowej terapii medycznej sam. Liczba komórek CD 34+ w 6. dniu terapii wzrosła w porównaniu z wartością wyjściową. Zaobserwowano również znaczny spadek wyników klinicznych, poprawę odżywiania, lepszą kontrolę wodobrzusza, zmniejszenie sztywności wątroby, mniejszą liczbę epizodów infekcji, a także poprawę wyników QOL w grupach leczonych z G-CSF w porównaniu z wartością wyjściową.

W niedawnym badaniu przeprowadzonym przez Newsome i wsp., wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu fazy 2, pacjentów przydzielono losowo do standardowej opieki, leczenia podskórnym G-CSF lub leczenia G-CSF przez 5 dni, a następnie leukaferezą i infuzją dożylną CD 133 dodatnich komórek układu krwiotwórczego komórki macierzyste. Nie stwierdzili żadnej różnicy w wyniku MELD w czasie we wszystkich 3 grupach terapeutycznych. Poważne działania niepożądane występowały częściej w grupach otrzymujących G-CSF niż w grupie leczonej standardowo.

W badaniu przeprowadzonym przez Kedarisetty CK i in. znacznie większy odsetek pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby, którym podawano kombinację G-CSF i darbopoetyny α, przeżył 12 miesięcy dłużej niż pacjentów, którym podawano tylko placebo (68% vs. 26,9%; P = 0,001). Terapia skojarzona w większym stopniu niż placebo zmniejszała również nasilenie objawów wątrobowych i posocznicę.

W związku ze sprzecznymi wynikami powyższych badań i brakiem badań nad zastosowaniem wielokrotnych kursów GCSF u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby metodą podwójnie ślepej próby, niniejsze badanie podjęto w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności G-CSF u pacjentów z marskością wątroby. niewyrównanej marskości wątroby w postaci RCT z podwójnie ślepą próbą.