GCSF-terapi ved dekompenseret skrumpelever - en dobbeltblindet RCT

Cirrhose af lever er en førende årsag til sygelighed og dødelighed på verdensplan. Komplikationer som ascites, spontan bakteriel peritonitis, varicealblødning, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom (HRS) og hepatocellulært karcinom (HCC) giver en dårlig prognose og nedsætter yderligere overlevelse hos disse patienter. De vigtigste årsager til skrumpelever omfatter overdrevent alkoholforbrug, viral hepatitis og ikke-alkoholisk fedtleversygdom.

I øjeblikket er den eneste definitive behandlingsmulighed for skrumpelever levertransplantation, som er begrænset i sin anvendelighed på grund af donormangel, ublu omkostninger og mangel på udbredt tilgængelighed. Desuden kræver det livslang immunsuppression og har betydelige langsigtede bivirkninger, herunder kronisk nyresvigt, post-transplantation lymfoproliferativ sygdom og kardiovaskulære komplikationer.

Stamcellers evne til at differentiere til flere cellulære linjer får en til at spekulere i, at stamceller kan bruges til vævsreparation og -regenerering, når vævsresidente stamceller bliver overvældet. Det er blevet vist, at som reaktion på akut eller kronisk leverskade kan knoglemarvs-afledte stamceller spontant befolke leveren og differentiere til leverceller og derved bidrage til leverregenerering. Bortset fra hepatocytter og intrahepatiske stamceller deltager knoglemarvs-afledte stamceller således også i leverregenereringsprocessen.

I øjeblikket er der to metoder til at mobilisere stamceller fra knoglemarven til leveren. Den ene er administration af cytokiner som granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF), og den anden er isolering af stamceller fra marven og deres injektion i leverarterien eller portvenen efter oprensning. Sidstnævnte er sandsynligvis mere besværligt og kan være potentielt risikabelt på grund af de underliggende koagulationsabnormiteter hos cirrosepatienter. Forbedret leverhistologi og overlevelse er blevet bemærket hos patienter med cirrhose efter mobilisering af knoglemarvsstamceller med granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF).

Tre nyere undersøgelser har vist G-CSF-induceret mobilisering af knoglemarvsstamceller (CD34-celler) i perifert blod og deres efterfølgende stigning i levervæv og forbedret overlevelse hos patienter med alkoholisk hepatitis og ACLF. Der er dog mangel på data om, hvorvidt G-CSF forbedrer overlevelse og prognose hos patienter med dekompenseret cirrhose.

Verma, Singh et al har vist i et åbent forsøg, at der var signifikant bedre 12 måneders transplantationsfri overlevelse i (GCSF+ væksthormon + standard medicinsk terapigruppe) og (G CSF + standard medicinsk terapigruppe) sammenlignet med standard medicinsk terapigruppe alene. CD 34+-celler på dag 6 af terapien steg sammenlignet med baseline. Der var også et signifikant fald i kliniske scores, forbedring i ernæring, bedre kontrol af ascites, reduktion i leverstivhed, færre infektionsepisoder samt forbedring af QOL-score i behandlingsgrupperne med G CSF sammenlignet med baseline.

I en nylig undersøgelse foretaget af Newsome et al, et multicenter, åbent randomiseret fase 2-forsøg, blev patienter randomiseret til standardbehandling, behandling med subkutan G CSF eller behandling med G CSF i 5 dage efterfulgt af leukafersis og IV-infusion af CD 133 positiv hæmatopoietisk stamceller. De fandt ingen forskel i MELD-score over tid i alle 3 behandlingsgrupper. Alvorlige bivirkninger var mere almindelige i G CSF-grupperne end i standardbehandlingsgruppen.

I en undersøgelse af Kedarisetty CK et al. en signifikant større andel af patienter med dekompenseret cirrhose givet en kombination af G-CSF & Darbopoietin α overlevede i 12 måneder mere end patienter, der kun fik placebo (68 % vs. 26,9 %; P = 0,001). Kombinationsbehandlingen reducerede også score for leversværhedsgrad og sepsis i højere grad end placebo.

I lyset af de modstridende resultater af ovenstående undersøgelser og ingen undersøgelser af brugen af ​​flere kure af GCSF hos patienter med dekompenseret cirrose på en dobbeltblind måde, blev nærværende undersøgelse foretaget for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​G-CSF hos patienter med dekompenseret skrumpelever i form af en dobbeltblind RCT.