Terapia GCSF nella cirrosi scompensata - Un RCT in doppio cieco

La cirrosi epatica è una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo. Complicanze come l'ascite, la peritonite batterica spontanea, il sanguinamento da varici, l'encefalopatia epatica, la sindrome epatorenale (HRS) e il carcinoma epatocellulare (HCC) fanno presagire una prognosi infausta e riducono ulteriormente la sopravvivenza in questi pazienti. Le principali cause di cirrosi includono il consumo eccessivo di alcol, l'epatite virale e la steatosi epatica non alcolica.

Attualmente l'unica opzione terapeutica definitiva per la cirrosi è il trapianto di fegato, la cui applicabilità è limitata a causa della carenza di donatori, dei costi esorbitanti e della mancanza di ampia disponibilità. Inoltre, richiede immunosoppressione per tutta la vita e ha notevoli effetti collaterali a lungo termine tra cui insufficienza renale cronica, malattia linfoproliferativa post-trapianto e complicanze cardiovascolari.

La capacità delle cellule staminali di differenziarsi in più lignaggi cellulari fa ipotizzare che le cellule staminali possano essere utilizzate per la riparazione e la rigenerazione dei tessuti quando le cellule staminali residenti nei tessuti vengono sopraffatte. È stato dimostrato che in risposta a danno epatico acuto o cronico, le cellule staminali derivate dal midollo osseo possono popolare spontaneamente il fegato e differenziarsi in cellule epatiche, contribuendo così alla rigenerazione epatica. Pertanto, oltre agli epatociti e alle cellule staminali intraepatiche, anche le cellule staminali derivate dal midollo osseo partecipano al processo di rigenerazione del fegato.

Attualmente esistono due metodi per mobilizzare le cellule staminali dal midollo osseo al fegato. Uno è la somministrazione di citochine come il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e l'altro è l'isolamento delle cellule staminali dal midollo e la loro iniezione nell'arteria epatica o nella vena porta dopo la purificazione. Quest'ultimo è probabilmente più ingombrante e può essere potenzialmente rischioso a causa delle sottostanti anomalie della coagulazione nei pazienti cirrotici. È stato osservato un miglioramento dell'istologia epatica e della sopravvivenza in pazienti con cirrosi in seguito alla mobilizzazione delle cellule staminali del midollo osseo da parte del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Tre studi recenti hanno dimostrato la mobilizzazione indotta dal G-CSF delle cellule staminali del midollo osseo (cellule CD34) nel sangue periferico e il loro conseguente aumento del tessuto epatico e il miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con epatite alcolica e ACLF. Tuttavia, vi è una scarsità di dati sul fatto che il G-CSF migliori la sopravvivenza e la prognosi nei pazienti con cirrosi scompensata.

Verma, Singh et al. hanno dimostrato in uno studio in aperto che vi era una sopravvivenza libera da trapianto a 12 mesi significativamente migliore nel gruppo ( GCSF + ormone della crescita + terapia medica standard ) e ( G CSF + gruppo di terapia medica standard ) rispetto al gruppo di terapia medica standard solo. Le cellule CD 34+ al giorno 6 di terapia sono aumentate rispetto al basale. C'è stata anche una significativa diminuzione dei punteggi clinici, miglioramento della nutrizione, migliore controllo dell'ascite, riduzione della rigidità epatica, minori episodi di infezione e miglioramento dei punteggi QOL nei gruppi di trattamento con G CSF rispetto al basale.

In un recente studio di Newsome et al, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase 2, i pazienti sono stati randomizzati a cure standard, trattamento con G CSF sottocutaneo o trattamento con G CSF per 5 giorni seguito da leucaferesi e infusione endovenosa di CD 133 positivo ematopoietico cellule staminali. Non hanno trovato alcuna differenza nel punteggio MELD nel tempo in tutti e 3 i gruppi di trattamento. Gli effetti avversi gravi erano più comuni nei gruppi G CSF rispetto al gruppo di trattamento standard.

In uno studio di Kedarisetty CK et al. una percentuale significativamente maggiore di pazienti con cirrosi scompensata trattati con una combinazione di G-CSF e darbopoietina α è sopravvissuta per 12 mesi in più rispetto ai pazienti trattati solo con placebo (68% vs. 26,9%; P = 0,001). La terapia di combinazione ha anche ridotto i punteggi di gravità epatica e la sepsi in misura maggiore rispetto al placebo.

Alla luce dei risultati contrastanti degli studi di cui sopra e di nessuno studio sull'uso di cicli multipli di GCSF in pazienti con cirrosi scompensata in doppio cieco, il presente studio è stato intrapreso per valutare la sicurezza e l'efficacia di G-CSF in pazienti con cirrosi scompensata sotto forma di un RCT in doppio cieco.