PK-provtagning efter IV Oxytocin och effekter på sensorisk funktion hos friska frivilliga

Det primära målet med detta protokoll är att modellera förändringar i oxytocinkoncentrationer i plasma efter intravenös administrering, (oxytocin (Pitocin®), 10 IE) utredarna kommer också att skaffa tester av sensorisk funktion som kan moduleras av oxytocin under senare tidsperioder när blod prover är mycket åtskilda av tid. Det finns två mått som kommer att bedöma två olika aspekter av sensorisk funktion.

ÅTGÄRD 1: Tröskel för lätt beröring Frekvens Lätt beröring påverkas av en grupp myeliniserade perifera nerver med snabb ledning i Aβ-området och som kan följa höga frekvenser och är ansvariga för känslan av vibrationer. Denna förmåga hos enskilda nervfibrer att reagera med hög frekvens ligger också bakom vår förmåga att känna en lätt beröring som rör sig över kroppsytan som vid borstning.

I prekliniska studier har forskare visat att dessa lätta beröringsfibrer efter skada förlorar sin förmåga att följa höga frekvenser och, i vissa fall, inte längre svarar på mekanisk stimulering alls. Oxytocin, när det perfunderas runt neuronala cellkroppar av dessa Aβ-nervfibrer, återställer delvis deras funktion, inklusive deras svar på högfrekvent stimulering.

För att bestämma den högsta frekvensen som Aβ-nervfibrer kan svara på, har utredarna skapat en enkel enhet som producerar en oscillerande/vibrerande stimulans som kan användas på handen. Försökspersonen placerar fingertopparna, handflatan och volaraspekten av handleden sekventiellt och enheten är inställd på att långsamt minska vibrationsfrekvensen från 1 kilohertz (kHz) tills deltagaren först uppfattar detta. Detta upprepas tre gånger på varje plats och tar under 5 minuter totalt.

Utredarna förutser att oxytocin inte kommer att ha någon effekt på normala Aβ-fibrer och att detta mått inte kommer att förändras efter administrering av oxytocin. Detta kommer att ge viktiga data som kontrast till den förväntade effekten av oxytocin vid skada, som ska studeras i efterföljande protokoll.

ÅTGÄRD 2: Ihållande värme Som en del av ett protokoll som använts av utredarna i flera studier, värms ytan på huden på underarmen eller benet upp till 45°C med en datorstyrd termod under en period av 5 minuter. Detta resulterar vanligtvis i en långsamt ökande smärtupplevelse, som toppar vid 5 minuter i det milda till låga måttliga området och har tolererats av mer än 150 försökspersoner i studier under de senaste 14 åren.

I en interimsanalys av en pågående klinisk studie på frivilliga, noterade forskarna att spinal injektion av oxytocin, 15 μg (motsvarande 9 IE), smärtan från denna ihållande värme minskade dramatiskt under de 5 minuterna av stimulanspresentation. Däremot hade spinalt oxytocin ingen effekt på stimulus-svarsförhållandet mellan smärta och skadlig värme över ett intervall på 42-50°C när stimuli presenterades under endast 5 sekunder. Dessa data tyder på att oxytocin minskar C-fibermedierad signalering av ihållande värmesmärta, troligen genom ett ryggradsverkningsställe.

Läkemedel som administreras spinalt har en mycket högre koncentration i cerebrospinalvätska än plasma. Ändå absorberas spinalt administrerade läkemedel vanligtvis i en omfattning och med ett tidsförlopp som liknar det efter intramuskulär injektion, och det är tänkbart att effekten på långvarig värmesmärta som utredare ser i spinalstudien återspeglar perifera effekter via systemisk absorption. Således, om utredarna ser en liknande minskning som svar på ihållande värme i detta protokoll för intravenös administrering, kommer utredarna att dra slutsatsen att oxytocin är mer sannolikt att aktiveras perifert än spinalt.