Utvärdering av riskanpassad och MRD-driven strategi för obehandlade vältränade patienter med kronisk lymfatisk leukemi med medelrisk (ERADIC)
Utvärdering av riskanpassad och MRD-driven strategi för obehandlade vältränade patienter med medelrisk kronisk lymfatisk leukemi: en randomiserad fas II-studie som jämför FCR och en kemofri kombination av Venetoclax och Ibrutinib
Syftet med denna studie är att testa den potentiella nyttan av en innovativ kombination av riktad terapi jämfört med standarden immunokemoterapi (FCR). Intresset för denna studie ligger i ett MRD-drivet utsättande av de nya medlen och en fastställd maximal varaktighet för dessa medel. Denna design möjliggör en sann jämförelse av effektiviteten av IV med immuno-kemoterapi vid 2 års behandling och senare.
Slutligen föreslår andra försök att inkludera alla riskkategorier av patienter, och vi utvecklar här en stratifiering som förhindrar utspädning av resultaten. Patienterna med medelrisk är de för vilka alternativ till kemoterapi är avgörande, eftersom kemoterapi sannolikt kommer att förändra den klonala utvecklingen av deras sjukdom, medan lågriskpatienterna redan klarar sig bra med standardbehandling och sannolikt kommer att dra nytta av andra terapier också . Högriskpatienterna, id est-patienter med 17p-deletion och eller TP 53-mutationsstatus svarade mycket bra på nya läkemedel som BTK-hämmare eller BLC2-hämmare.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Kombinationen av venetoclax (V) och ibrutinib (I) har nyligen dykt upp som en mycket effektiv terapi vid både skov och frontlinjen. De preliminära resultaten av studierna CLARITY (R/R CLL) och CAPTIVATE (obehandlad CLL) har visat den lovande potentialen hos kombinationen I+VEN, vilket ledde till en mycket hög grad av benmärgs-MRD-negativitet. Dessutom kan kombinationen I+VEN ges under endast en bestämd tidsperiod, i motsats till vart och ett av de två läkemedlen som ges fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet per Smpc, enligt deras respektive etiketter. Kombinationen av V och I är vettig på grund av deras in vitro-synergi, icke-överlappande toxicitet och differentiell aktivitet på olika kompartment av sjukdomen. Därför är den direkta jämförelsen i frontlinjen av guldstandarden för immunkemoterapi som kombinerar Rituximab plus Fludarabin och Cyclophosphamid FCR och en innovativ kemofri regim som kombinerar I och V för patienter med medelrisk som drar mycket mindre nytta av FCR än lågriskpatienter.
Primärt mål: att utvärdera effektiviteten av den kemofria kombinationen av ibrutinib och venetoclax i tidigare obehandlad CLL med medelrisk i en jämförelse ansikte mot ansikte med den guldstandardiserade immunkemoterapiregimen FCR för att bedöma om den kan ersätta kemoterapi.
Sekundära mål:
- För att fastställa progressionsfri överlevnad (PFS), händelsefri överlevnad (EFS), total överlevnad (OS) och tid till nästa behandling (TTNT)
- För att utvärdera säkerheten för kombinationen I + VEN
- För att utvärdera dosintensiteten (RDI) för båda behandlingarna
- För att bedöma svaret (komplett svar / CR, CR med ofullständig återhämtning av blodtal / CRi, CR med odetekterbar mätbar restsjukdom/MRD, partiell remission / PR, nPR, med och utan odetekterbar MRD)
- För att bestämma förekomsten av Richter-transformation.
Innovativa aspekter av denna rättegång
• Patientstratifiering baserad på robusta prognostiska faktorer. Riskstratifieringen är baserad på IGHV-status, genetiska förändringar genom FISH-analys, karyotyp och NGS (TP53-mutation), som nu rekommenderas av IWCLL 2018-riktlinjerna.
Fokusera på KLL-patienter med medelrisk (enligt definitionen ovan) som representerar mer än hälften av KLL-patienterna i behov av förstahandsbehandling och för vilka ersättning av FCR med ett mer effektivt innovativt tillvägagångssätt är en avgörande fråga.
- Direkt jämförelse mellan immuno-kemoterapi och en mycket effektiv cellgiftsfri arm som kombinerar en BTK-hämmare och en Bcl2-hämmare.
- MRD-användning för att optimera behandlingsstrategin i den experimentella armen. Tidig behandlingsavbrott kommer att övervägas hos patienter som snabbt når benmärgs-MRD-negativitet (< 10-4).
- Utvärdering av en bestämd behandlingstid med riktad terapi som inte kommer att fortsätta längre än 24 månader
- Utvärdering av kinetiken för återuppträdande av sjukdomen genom regelbunden övervakning av MRD i båda armarna.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Annecy, Frankrike, 74374
- CH Annecy Genevois - Hématologie A3
-
Bayonne, Frankrike, 64109
- CH Côte Basque
-
Blois, Frankrike, 41000
- CH Blois
-
Bobigny, Frankrike, 93009
- Hôpital Avicenne - Centre de Recherche Clinique
-
Bordeaux, Frankrike, 33076
- Institut Bergonie
-
Caen, Frankrike, 14033
- CHU Caen - IHBN - Hématologie Clinique
-
Cesson-Sévigné, Frankrike, 35510
- Hôpital privé Sévigné
-
Clermont-Ferrand, Frankrike, 63000
- CHU Estaing - Hématologie Clinique Adulte
-
Corbeil-Essonnes, Frankrike, 91100
- Centre Hospitalier Sud Francilien
-
Créteil, Frankrike, 94000
- CHU CRETEIL
-
Grenoble, Frankrike, 38028
- GRENOBLE GHM - Institut Daniel Hollard
-
Grenoble, Frankrike, 388043
- CHU Grenoble - Hématologie
-
La Roche-sur-Yon, Frankrike, 85925
- CHD Vendée
-
Le Mans, Frankrike, 72000
- Centre Hospitalier du Mans
-
Lille, Frankrike, 59000
- Hopital Saint Vincent de Paul
-
Lyon, Frankrike, 69373
- Centre Léon Bérard - Hématologie
-
Marseille, Frankrike, 130009
- Institut Paoli Calmette
-
Metz, Frankrike, 57085
- Centre Hospitalier Régional Metz Thionville
-
Montpellier, Frankrike, 34295
- Hopital Saint Eloi
-
Nantes, Frankrike, 44093
- CHU Hôtel Dieu - Hématologie Clinique
-
Orléans, Frankrike, 44100
- CHR ORLEANS - Hématologie
-
Paris, Frankrike, 75651
- Hôpital Pitié Salpétrière - Hématologie
-
Pessac, Frankrike, 33604
- Bordeaux Pessac
-
Pierre-Bénite, Frankrike, 69495
- Centre Hospitalier LYON SUD
-
Poitiers, Frankrike, 86021
- Hôpital de la Milétrie - Hématologie et Thérapie Cellulaire
-
Reims, Frankrike, 51092
- CHU Reims
-
Rennes, Frankrike, 35033
- CHU Pontchaillou - Hématologie Clinique BMT-HC
-
Rouen, Frankrike, 76038
- Centre Henri Becquerel - Service Hématologie Clinique
-
Saint-Priest-en-Jarez, Frankrike, 42271
- Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
-
Strasbourg, Frankrike, 67098
- Hôpital Hautepierre - Hématologie
-
Toulouse, Frankrike, 31059
- IUCT ONCOPOLE - Hématologie
-
Tours, Frankrike, 37044
- Hôpital Bretonneau - Hématologie et Thérapie Cellulaire
-
Vandœuvre-lès-Nancy, Frankrike, 54500
- CHU Nancy Brabois
-
Versailles, Frankrike, 78157
- Hôpital André Mignot
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder 18 år eller äldre.
- Immunfenotypiskt bekräftad KLL (enligt IWCLL-riktlinjer, RMH-poäng 4-5 eller RMH 3 ger CD200hög och CD20låg), exklusive små lymfocytiska lymfom utan lymfocytos.
- Indikation för behandling enligt 2018 års IWCLL-kriterier och kliniskt mätbar sjukdom.
- Riskstratifiering: inga kriterier som karakteriserar lågrisk- eller högriskgrupper.
- Patient med omuterad status
- Frånvaro av 17p-deletion och/eller TP53-mutation.
- Prestandastatus ECOG < 2.
- CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) ≤ 6.
- Berättigande för fludarabin, cyklofosfamid och rituximab kombination (FCR) och för ibrutinib och venetoclax terapi.
- Adekvat leverfunktion per lokalt laboratoriereferensintervall enligt följande:
- Aspartattransaminas (ASAT) och alanintransaminas (ALT) < 3,0 x ULN
- Bilirubin ≤1,5 x ULN (såvida inte bilirubinhöjningen beror på Gilberts syndrom eller av icke-lever).
- Ingen tidigare behandling för KLL (kemoterapi, strålbehandling, immunterapi) förutom steroider under mindre än 1 månad.
- Vilja att acceptera mycket effektiva preventivmetoder under hela behandlingen och 12 månader därefter.
- Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum (beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]) eller uringraviditetstest vid screening.
- Undertecknat (eller deras juridiskt godtagbara representanter måste underteckna) ett informerat samtyckesdokument som anger att de förstår syftet med och de procedurer som krävs för studien, inklusive biomarkörer, och är villiga att delta i studien.
Exklusions kriterier:
- Patienter med IGHV muterad (förutom VH3-21/undergrupp #2) med normal karyotyp och/eller del 13q utan TP53-mutation dvs lågriskpatienter.
- Patienter del 17p och eller TP53 mutation dvs högriskpatienter.
- KLL utan aktiv sjukdom enligt IWCLL 2008 kriterier.
- Känd HIV-seropositivitet.
- Bevis på andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive, men inte begränsat till:
- Okontrollerad och/eller aktiv systemisk infektion (viral, bakteriell eller svamp)
- Kroniskt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C (HCV) som kräver behandling. Obs: försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot HBV (dvs. hepatit B yta (HBs) antigen negativ, anti-HBs antikropp positiv och anti-hepatit B kärna (HBc) antikropp negativ) eller positiv anti-HBc antikropp från intravenösa immunglobuliner (IVIG) kan delta.
- Aktiv och okontrollerad autoimmun cytopeni, inklusive autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) (isolerad positiv DAT är inte ett uteslutningskriterie) och idiopatisk trombocytopen purpura (ITP).
- Förväntad livslängd < 6 månader.
- Patient vägrar att utföra benmärgsbiopsi för utvärderingspunkter.
- Aktiv andra malignitet som för närvarande kräver behandling (förutom basalcellscancer, in situ endometriecarcinom och tillfällig prostatakarcinom) och/eller mindre än 5 år CR efter bröstcancer.
- Samtidiga allvarliga sjukdomar som utesluter administrering av terapi.
- hjärtinsufficiens NYHA grad III/IV, LEVF < 50 % och eller RF <30 %, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna före studien.
- allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom med hypoxemi.
- svår diabetes mellitus.
- hypertoni svår att kontrollera.
- nedsatt njurfunktion med kreatininclearance < 50 ml/min enligt formeln för Cockcroft och Gault.
- Behandling med något av följande inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:
- steroidbehandling för antineoplastisk avsikt.
- En betydande historia av njursjukdom, neurologisk, psykiatrisk, endokrin, metabolisk, immunologisk, kardiovaskulär eller leversjukdom som, enligt utredarens åsikt, negativt skulle påverka patientens deltagande i denna studie eller tolkning av studieresultat.
- Större operation inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
- Historik med tidigare annan malignitet som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkning av resultat, med undantag för följande:
- kurativt behandlat basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen när som helst före studien.
- andra cancerformer som inte specificerats ovan som har behandlats botande med kirurgi och/eller strålbehandling från vilka patienten är sjukdomsfri i ≥ 5 år utan ytterligare behandling.
- Kontraindikation för användning av Rituximab.
- Kontraindikation för användning av Venetoclax.
- Kontraindikation för användning av Ibrutinib.
- Gravida eller ammande kvinnor.
- Vuxen under lagkontroll.
- Fertila manliga och kvinnliga patienter som inte kan eller vill använda en effektiv preventivmetod, under och i 12 månader efter den slutliga behandlingen som används för studiens syfte.
- Ingen anslutning till socialförsäkringen.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: FCR
FCR:
|
Alla patienter kommer att få 6 cykler av FCR administrerade med 4 veckors intervall (D1 = D29) från månad 1 till månad 6. 6 cykler av FCR kommer att administreras med 4 veckors intervall (D1 = D29) från månad 1 till månad 6. |
|
Experimentell: venetoclax och ibrutinib (I+VEN)
|
Behandlingen startar med enbart ibrutinib under 3 månader (inledningsfas) från månad 1 till månad 3 och sedan kommer venetoclax att läggas till från månad 4 med en initial upptrappningsperiod. Den totala behandlingslängden med (I+VEN) kommer att bero på svaret som uppnåddes vid månad 9:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Minimal restsjukdom (MRD) i benmärg (BM) < 0,01 % vid månad 27
Tidsram: 27 månader efter påbörjad FCR eller venetoclax + ibrutinib
|
MRD-utvärdering utförd med 8-färgsflödescytometrianalys i benmärgen
|
27 månader efter påbörjad FCR eller venetoclax + ibrutinib
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Progressionsfri överlevnad (PFS),
Tidsram: från införandedatum till datum för första dokumenterad progression, bedömd upp till 4 år
|
tid från datum för randomisering till dokumenterad progression eller död
|
från införandedatum till datum för första dokumenterad progression, bedömd upp till 4 år
|
|
Frekvens för fullständigt svar (CR) vid månad 9
Tidsram: vid månad 9 i de två armarna (dvs. 3 månader efter den 6:e cykeln av FCR eller efter 6 månaders kombinerad behandling med ibrutinib och venetoclax)
|
CR-frekvens (enligt IWCLL-kriterier) med minimal kvarvarande sjukdom < 0,01 % i benmärg och odetekterbar MRD i blodet (med en detektionsgräns på minst 10-5)
|
vid månad 9 i de två armarna (dvs. 3 månader efter den 6:e cykeln av FCR eller efter 6 månaders kombinerad behandling med ibrutinib och venetoclax)
|
|
Antal patienter med benmärgs-MRD < 0,01 % vid månad 9
Tidsram: Vid månad 9 efter påbörjad FCR eller venetoclax + ibrutinib
|
Antal patienter med MRD < 0,01 % av 8 färger flödescytometrianalys i benmärgen
|
Vid månad 9 efter påbörjad FCR eller venetoclax + ibrutinib
|
|
Frekvens för fullständigt svar (CR) vid månad 27
Tidsram: vid månad 27 i de två armarna (dvs 3 månader efter den 6:e cykeln av FCR eller efter 6 månaders kombinerad behandling med ibrutinib och venetoclax)
|
CR-frekvens (enligt IWCLL-kriterier) med minimal kvarvarande sjukdom < 0,01 % i benmärg och odetekterbar MRD i blodet (med en detektionsgräns på minst 10-5)
|
vid månad 27 i de två armarna (dvs 3 månader efter den 6:e cykeln av FCR eller efter 6 månaders kombinerad behandling med ibrutinib och venetoclax)
|
|
Total överlevnad (OS)
Tidsram: från införandedatum till dödsdatum bedömd upp till 75 månader
|
tid från randomiseringsdatum till dödsdatum eller sista datum då patienten är känd för att vara vid liv
|
från införandedatum till dödsdatum bedömd upp till 75 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Anne-Sophie MICHALLET, Centre Léon Bérard
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Patologiska processer
- Neoplasmer
- Kronisk sjukdom
- Sjukdomsegenskaper
- Immunsystemets sjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Hematologiska sjukdomar
- Lymfatiska sjukdomar
- Lymfoproliferativa störningar
- Immunproliferativa störningar
- Leukemi, B-cell
- Leukemi
- Leukemi, lymfoid
- Leukemi, lymfocytisk, kronisk, B-cell
- Tyrosinkinashämmare
- Antineoplastiska medel
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Proteinkinashämmare
- venetoklax
- ibrutinib
Andra studie-ID-nummer
- FILOCLL08 - ERADIC
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Tidsram för IPD-delning
Kriterier för IPD Sharing Access
IPD-delning som stöder informationstyp
- STUDY_PROTOCOL
- SAV
- ANALYTIC_CODE
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .