Bewertung einer risikoangepassten und MRD-gesteuerten Strategie für unbehandelte fitte Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie mit mittlerem Risiko (ERADIC)

Einschlusskriterien:

• Alter 18 Jahre oder älter.
• Immunphänotypisch bestätigte CLL (gemäß IWCLL-Richtlinien, RMH-Score 4-5 oder RMH 3 mit CD200hoch und CD20niedrig), ausgenommen kleines lymphozytisches Lymphom ohne Lymphozytose.
• Behandlungsindikation gemäß den IWCLL-Kriterien 2018 und klinisch messbare Erkrankung.
• Risikostratifizierung: keine Kriterien zur Charakterisierung von Niedrigrisiko- oder Hochrisikogruppen.
• Patient mit nicht mutiertem Status
• Fehlen einer 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation.
• Leistungsstatus ECOG < 2.
• CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) ≤ 6.
• Eignung für die Kombination aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) sowie für die Therapie mit Ibrutinib und Venetoclax.
• Angemessene Leberfunktion gemäß lokalem Laborreferenzbereich wie folgt:
• Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) < 3,0 x ULN
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs).
• Keine vorherige Behandlung der CLL (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie) mit Ausnahme von Steroiden für weniger als 1 Monat.
• Bereitschaft zur Akzeptanz hochwirksamer Verhütungsmethoden für die Dauer der Therapie und 12 Monate danach.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) oder im Urin haben.
• Unterzeichnet (oder ihre gesetzlich zulässigen Vertreter müssen unterschreiben) ein Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit IGHV-Mutation (außer VH3-21/Subset #2) mit normalem Karyotyp und/oder del 13q ohne TP53-Mutation, dh Patienten mit geringem Risiko.
• Patienten mit 17p- und/oder TP53-Mutation, dh Hochrisikopatienten.
• CLL ohne aktive Erkrankung gemäß den Kriterien von IWCLL 2008.
• Bekannte HIV-Seropositivität.
• Hinweise auf andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Unkontrollierte und/oder aktive systemische Infektion (viral, bakteriell oder Pilz)
• Chronisches Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis C (HCV), das einer Behandlung bedarf. Hinweis: Personen mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen HBV (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs) negativ, Anti-HBs-Antikörper positiv und Anti-Hepatitis-B-Kern-(HBc)-Antikörper negativ) oder positive Anti-HBc-Antikörper aus intravenösen Immunglobulinen (IVIG) können teilnehmen.
• Aktive und unkontrollierte autoimmune Zytopenie, einschließlich autoimmuner hämolytischer Anämie (AIHA) (isolierte positive DAT ist kein Ausschlusskriterium) und idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP).
• Lebenserwartung < 6 Monate.
• Weigerung des Patienten, die Knochenmarkbiopsie für Bewertungspunkte durchzuführen.
• Aktive Zweitmalignome, die derzeit behandelt werden müssen (außer Basalzellkarzinom, In-situ-Endometriumkarzinom und zufälliges Prostatakarzinom) und/oder weniger als 5 Jahre CR nach Brustkrebs.
• Begleitende schwere Erkrankungen, die eine Therapie ausschließen.
• Herzinsuffizienz NYHA Grad III/IV, LEVF < 50 % und/oder RF < 30 %, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbeginn.
• schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit Hypoxämie.
• schwerer Diabetes mellitus.
• schwer kontrollierbarer Bluthochdruck.
• eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min nach der Formel von Cockcroft und Gault.
• Behandlung mit einem der folgenden Arzneimittel innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:
• Steroidtherapie mit antineoplastischer Absicht.
• Eine signifikante Vorgeschichte von Nieren-, neurologischen, psychiatrischen, endokrinen, metabolischen, immunologischen, kardiovaskulären oder hepatischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an dieser Studie oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würden.
• Größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte einer anderen Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, mit Ausnahme der folgenden:
• kurativ behandeltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Studie.
• andere oben nicht aufgeführte Krebsarten, die kurativ durch Operation und/oder Strahlentherapie behandelt wurden und bei denen der Patient ohne weitere Behandlung für ≥ 5 Jahre krankheitsfrei ist.
• Kontraindikation für die Verwendung von Rituximab.
• Kontraindikation für die Anwendung von Venetoclax.
• Kontraindikation für die Anwendung von Ibrutinib.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Erwachsener unter gesetzlicher Kontrolle.
• Fruchtbare männliche und weibliche Patienten, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden können oder wollen, während und für 12 Monate nach der letzten Behandlung, die für die Zwecke der Studie verwendet wird.
• Keine Zugehörigkeit zur Sozialversicherung.