Avaliação da estratégia adaptada ao risco e orientada por MRD para pacientes aptos não tratados com leucemia linfocítica crônica de risco intermediário (ERADIC)
Avaliação da estratégia adaptada ao risco e orientada por MRD para pacientes aptos não tratados com leucemia linfocítica crônica de risco intermediário: um estudo randomizado de fase II comparando FCR e uma combinação sem quimioterapia de Venetoclax e Ibrutinib
O objetivo deste estudo é testar o benefício potencial de uma combinação inovadora de terapia-alvo sobre o padrão de imunoquimioterapia (FCR). O interesse neste estudo reside em uma descontinuação dos novos agentes motivada por MRD e uma duração máxima fixa desses agentes. Este desenho permite uma comparação verdadeira da eficácia do IV com a imunoquimioterapia aos 2 anos de tratamento e posteriormente.
Por fim, outros estudos propõem a inclusão de pacientes em todas as categorias de risco, e estamos desenvolvendo aqui uma estratificação para evitar a diluição dos resultados. Os pacientes de risco intermediário são aqueles para os quais a alternativa à quimioterapia é crítica, pois a quimioterapia provavelmente altera a evolução clonal de sua doença, enquanto os pacientes de baixo risco já estão bem com o tratamento padrão e provavelmente também se beneficiarão de outras terapias . Os pacientes de alto risco, id est pacientes com deleção 17p e ou estado mutacional TP 53, responderam muito bem a novos medicamentos como inibidores de BTK ou inibidores de BLC2.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A combinação de venetoclax (V) e ibrutinib (I) emergiu recentemente como uma terapia muito eficaz em casos de recaída e de linha de frente. Os resultados preliminares dos estudos CLARITY (R/R CLL) e CAPTIVATE (CLL não tratada) demonstraram o potencial promissor da combinação I+VEN, que levou a uma taxa muito alta de negatividade de MRD da medula óssea. Além disso, a combinação I+VEN pode ser dada apenas por um período de tempo definido, ao contrário de cada um dos dois medicamentos que são administrados até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável por Smpc, de acordo com seus respectivos rótulos. A combinação de V e I faz sentido por causa de sua sinergia in vitro, toxicidades não sobrepostas e atividade diferencial em diferentes compartimentos da doença. Portanto, a comparação direta no cenário de linha de frente da imunoquimioterapia padrão-ouro combinando Rituximabe mais Fludarabina e Ciclofosfamida FCR e um regime inovador sem quimioterapia combinando I e V é essencial nos pacientes de risco intermediário que se beneficiam muito menos do FCR do que os pacientes de baixo risco.
Objetivo primário: avaliar a eficácia da combinação isenta de quimio de ibrutinibe e venetoclax em CLL de risco intermediário não tratada anteriormente em uma comparação face a face com o regime de imunoquimioterapia padrão-ouro FCR para avaliar se pode substituir a quimioterapia.
Objetivos secundários:
- Para determinar a sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida livre de eventos (EFS), sobrevida global (OS) e tempo até o próximo tratamento (TTNT)
- Avaliar a segurança da combinação I + VEN
- Para avaliar a intensidade da dose (RDI) de ambos os tratamentos
- Para avaliar a resposta (Resposta Completa / CR, CR com recuperação incompleta do hemograma / CRi , CR com Doença Residual Mensurável indetectável/MRD, Remissão Parcial / PR, nPR, com e sem DRM indetectável)
- Determinar a incidência da transformação de Richter.
Aspectos inovadores deste ensaio
• Estratificação do paciente com base em fatores prognósticos robustos. A estratificação de risco é baseada no status de IGHV, alterações genéticas por análise FISH, cariótipo e NGS (mutação TP53), conforme agora recomendado pelas diretrizes IWCLL 2018.
Concentre-se nos pacientes com LLC de risco intermediário (conforme definido acima) que representam mais da metade dos pacientes com LLC que precisam de terapia de primeira linha e para quem a substituição do FCR por uma abordagem inovadora mais eficaz é uma questão crucial.
- Comparação direta entre imunoquimioterapia e um braço livre de quimioterapia muito eficaz combinando um inibidor de BTK e um inibidor de Bcl2.
- Uso de MRD para otimizar a estratégia de tratamento no braço experimental. A descontinuação precoce do tratamento será considerada em pacientes que atingirão rapidamente a negatividade MRD da medula óssea (< 10-4).
- Avaliação de uma duração fixa de tratamento com terapia direcionada que não será continuada além de 24 meses
- Avaliação da cinética de reaparecimento da doença por monitoramento regular do DRM em ambos os braços.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Annecy, França, 74374
- CH Annecy Genevois - Hématologie A3
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Bayonne, França, 64109
- CH Côte Basque
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Blois, França, 41000
- CH Blois
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Bobigny, França, 93009
- Hôpital Avicenne - Centre de Recherche Clinique
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Bordeaux, França, 33076
- Institut Bergonie
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Caen, França, 14033
- CHU Caen - IHBN - Hématologie Clinique
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Cesson-Sévigné, França, 35510
- Hôpital privé Sévigné
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Clermont-Ferrand, França, 63000
- CHU Estaing - Hématologie Clinique Adulte
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Corbeil-Essonnes, França, 91100
- Centre Hospitalier Sud Francilien
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Créteil, França, 94000
- CHU CRETEIL
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Grenoble, França, 38028
- GRENOBLE GHM - Institut Daniel Hollard
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Grenoble, França, 388043
- CHU Grenoble - Hématologie
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La Roche-sur-Yon, França, 85925
- CHD Vendée
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Le Mans, França, 72000
- Centre Hospitalier du Mans
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Lille, França, 59000
- Hopital Saint Vincent de Paul
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Lyon, França, 69373
- Centre Léon Bérard - Hématologie
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Marseille, França, 130009
- Institut Paoli Calmette
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Metz, França, 57085
- Centre Hospitalier Régional Metz Thionville
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Montpellier, França, 34295
- Hopital Saint Eloi
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Nantes, França, 44093
- CHU Hôtel Dieu - Hématologie Clinique
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Orléans, França, 44100
- CHR ORLEANS - Hématologie
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Paris, França, 75651
- Hôpital Pitié Salpétrière - Hématologie
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Pessac, França, 33604
- Bordeaux Pessac
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Pierre-Bénite, França, 69495
- Centre Hospitalier LYON SUD
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Poitiers, França, 86021
- Hôpital de la Milétrie - Hématologie et Thérapie Cellulaire
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Reims, França, 51092
- CHU Reims
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Rennes, França, 35033
- CHU Pontchaillou - Hématologie Clinique BMT-HC
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Rouen, França, 76038
- Centre Henri Becquerel - Service Hématologie Clinique
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Saint-Priest-en-Jarez, França, 42271
- Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
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Strasbourg, França, 67098
- Hôpital Hautepierre - Hématologie
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Toulouse, França, 31059
- IUCT ONCOPOLE - Hématologie
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Tours, França, 37044
- Hôpital Bretonneau - Hématologie et Thérapie Cellulaire
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Vandœuvre-lès-Nancy, França, 54500
- CHU Nancy Brabois
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Versailles, França, 78157
- Hôpital André Mignot
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade 18 anos ou mais.
- LLC imunofenotipicamente confirmada (de acordo com as diretrizes IWCLL, pontuação RMH 4-5 ou RMH 3 fornecendo CD200alto e CD20baixo), excluindo linfoma linfocítico pequeno sem linfocitose.
- Indicação para tratamento de acordo com os critérios IWCLL 2018 e doença clinicamente mensurável.
- Estratificação de risco: não há critérios que caracterizem grupos de baixo ou alto risco.
- Paciente com estado não mutado
- Ausência de deleção 17p e/ou mutação TP53.
- Estado de desempenho ECOG < 2.
- CIRS (Escala Cumulativa de Avaliação de Doenças) ≤ 6.
- Elegibilidade para fludarabina, ciclofosfamida e combinação de rituximabe (FCR) e para terapia com ibrutinibe e venetoclax.
- Função hepática adequada de acordo com o intervalo de referência do laboratório local como segue:
- Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) < 3,0 x LSN
- Bilirrubina ≤1,5 x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática).
- Nenhum tratamento anterior para LLC (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia), exceto esteroides por menos de 1 mês.
- Vontade de aceitar métodos contraceptivos altamente eficazes durante a terapia e 12 meses depois.
- Mulheres com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) ou teste de gravidez na urina na triagem.
- Assinaram (ou seus representantes legalmente aceitáveis devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo.
Critério de exclusão:
- Pacientes com mutação IGHV (exceto VH3-21/subconjunto #2) com cariótipo normal e/ou del 13q sem mutação TP53, ou seja, pacientes de baixo risco.
- Pacientes com mutação 17p e/ou TP53, ou seja, pacientes de alto risco.
- LLC sem doença ativa de acordo com os critérios IWCLL 2008.
- Soropositividade conhecida para HIV.
- Evidência de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não se limitando a:
- Infecção sistêmica descontrolada e/ou ativa (viral, bacteriana ou fúngica)
- Vírus da hepatite B crônica (HBV) ou hepatite C (HCV) que requerem tratamento. Nota: indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia para HBV (ou seja, antígeno de superfície da hepatite B (HBs) negativo, anticorpo anti-HBs positivo e anticorpo anti-core da hepatite B (HBc) negativo) ou anticorpo anti-HBc positivo de imunoglobulinas intravenosas (IVIG) podem participar.
- Citopenia autoimune ativa e descontrolada, incluindo anemia hemolítica autoimune (AIHA) (DAT positivo isolado não é um critério de exclusão) e púrpura trombocitopênica idiopática (PTI).
- Expectativa de vida < 6 meses.
- Recusa do paciente em realizar a biópsia de medula óssea para pontos de avaliação.
- Segunda malignidade ativa que atualmente requer tratamento (exceto carcinoma basocelular, carcinoma endometrial in situ e carcinoma de próstata incidental) e/ou menos de 5 anos de RC após câncer de mama.
- Doenças graves concomitantes que excluem a administração da terapia.
- insuficiência cardíaca NYHA grau III/IV, LEVF < 50% e/ou RF <30%, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes do estudo.
- doença pulmonar obstrutiva crônica grave com hipoxemia.
- diabetes melito grave.
- hipertensão de difícil controle.
- função renal prejudicada com depuração de creatinina < 50 ml/min de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault.
- Tratamento com qualquer um dos seguintes dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:
- terapia com esteroides para fins antineoplásicos.
- Uma história significativa de doença renal, neurológica, psiquiátrica, endócrina, metabólica, imunológica, cardiovascular ou hepática que, na opinião do investigador, afetaria adversamente a participação do paciente neste estudo ou a interpretação dos resultados do estudo.
- Cirurgia de grande porte dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
- História de outra malignidade anterior que possa afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados, com exceção do seguinte:
- carcinoma basocelular tratado curativamente ou carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero em qualquer momento antes do estudo.
- outros tipos de câncer não especificados acima que foram tratados curativamente por cirurgia e/ou radioterapia, dos quais o paciente está livre de doença por ≥ 5 anos sem tratamento adicional.
- Contraindicação ao uso de Rituximabe.
- Contra-indicação ao uso de Venetoclax.
- Contraindicação ao uso de Ibrutinibe.
- Mulheres grávidas ou amamentando.
- Adulto sob controle da lei.
- Pacientes férteis do sexo masculino e feminino que não podem ou não desejam usar um método eficaz de contracepção, durante e por 12 meses após o tratamento final usado para os propósitos do estudo.
- Não filiação à previdência social.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: FCR
FC:
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Todos os pacientes receberão 6 ciclos de FCR administrados em intervalos de 4 semanas (D1 = D29) do Mês 1 ao Mês 6. 6 ciclos de FCR serão administrados em intervalos de 4 semanas (D1 = D29) do Mês 1 ao Mês 6. |
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Experimental: venetoclax e ibrutinibe (I+VEN)
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O tratamento começará apenas com ibrutinibe por 3 meses (fase inicial) do Mês 1 ao Mês 3 e, em seguida, o venetoclax será adicionado a partir do Mês 4 com um período inicial de aumento. A duração total do tratamento com (I+VEN) dependerá da resposta alcançada no Mês 9:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Doença residual mínima (DRM) na medula óssea (BM) <0,01% no mês 27
Prazo: 27 meses após o início do FCR ou venetoclax + ibrutinibe
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Avaliação MRD realizada por análise de citometria de fluxo de 8 cores na medula óssea
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27 meses após o início do FCR ou venetoclax + ibrutinibe
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida livre de progressão (PFS),
Prazo: da data de inclusão até a data da primeira progressão documentada, avaliada até 4 anos
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tempo desde a data de randomização até a progressão documentada ou morte
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da data de inclusão até a data da primeira progressão documentada, avaliada até 4 anos
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Taxa de resposta completa (CR) no mês 9
Prazo: no mês 9 nos dois braços (ou seja, 3 meses após o 6º ciclo de FCR ou após 6 meses de terapia combinada com ibrutinibe e venetoclax)
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Taxa de CR (de acordo com os critérios IWCLL) com doença residual mínima < 0,01% na medula óssea e DRM indetectável no sangue (com um limite de detecção de pelo menos 10-5)
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no mês 9 nos dois braços (ou seja, 3 meses após o 6º ciclo de FCR ou após 6 meses de terapia combinada com ibrutinibe e venetoclax)
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Número de pacientes com MRD da medula óssea <0,01% no mês 9
Prazo: No mês 9 após o início do FCR ou venetoclax + ibrutinibe
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Número de pacientes com DRM < 0,01% por análise de citometria de fluxo de 8 cores na medula óssea
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No mês 9 após o início do FCR ou venetoclax + ibrutinibe
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Taxa de resposta completa (CR) no mês 27
Prazo: no mês 27 nos dois braços (ou seja, 3 meses após o 6º ciclo de FCR ou após 6 meses de terapia combinada com ibrutinibe e venetoclax)
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Taxa de CR (de acordo com os critérios IWCLL) com doença residual mínima < 0,01% na medula óssea e DRM indetectável no sangue (com um limite de detecção de pelo menos 10-5)
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no mês 27 nos dois braços (ou seja, 3 meses após o 6º ciclo de FCR ou após 6 meses de terapia combinada com ibrutinibe e venetoclax)
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Sobrevida global (OS)
Prazo: desde a data de inclusão até a data do óbito avaliados até 75 meses
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tempo desde a data da randomização até a data da morte ou a última data em que o paciente está vivo
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desde a data de inclusão até a data do óbito avaliados até 75 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Anne-Sophie MICHALLET, Centre Léon Bérard
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias
- Doença crônica
- Atributos da doença
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças Hematológicas
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Distúrbios imunoproliferativos
- Leucemia de Células B
- Leucemia
- Leucemia Linfóide
- Leucemia Linfocítica Crônica de Células B
- Inibidores de tirosina quinase
- Agentes Antineoplásicos
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Inibidores de Proteína Quinase
- Venetoclax
- ibrutinibe
Outros números de identificação do estudo
- FILOCLL08 - ERADIC
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- ANALYTIC_CODE
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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