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Evaluación de la estrategia basada en MRD y adaptada al riesgo para pacientes aptos no tratados con leucemia linfocítica crónica de riesgo intermedio (ERADIC)

26 de julio de 2022 actualizado por: French Innovative Leukemia Organisation

Evaluación de la estrategia adaptada al riesgo e impulsada por la MRD para pacientes aptos no tratados con leucemia linfocítica crónica de riesgo intermedio: un ensayo aleatorizado de fase II que compara FCR y una combinación sin quimioterapia de venetoclax e ibrutinib

El objetivo de este estudio es probar el beneficio potencial de una combinación innovadora de terapia dirigida sobre la inmunoquimioterapia estándar (FCR). El interés de este estudio reside en una suspensión impulsada por MRD de los nuevos agentes y una duración máxima fija de estos agentes. Este diseño permite una verdadera comparación de la eficacia de la IV con la inmuno-quimioterapia a los 2 años de tratamiento y más tarde.

Finalmente, otros ensayos proponen incluir a todas las categorías de riesgo de los pacientes, y aquí estamos desarrollando una estratificación que evita la dilución de los resultados. Los pacientes de riesgo intermedio son aquellos para los que la alternativa a la quimioterapia es fundamental, ya que es probable que la quimioterapia altere la evolución clonal de su enfermedad, mientras que los pacientes de riesgo bajo ya se encuentran bien con el tratamiento estándar y es probable que también se beneficien de otras terapias. . Los pacientes de alto riesgo, es decir, los pacientes con deleción 17p o estado mutacional de TP 53, respondieron muy bien a nuevos fármacos como inhibidores de BTK o inhibidores de BLC2.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

La combinación de venetoclax (V) e ibrutinib (I) ha surgido recientemente como una terapia muy eficaz tanto en situaciones de recaída como de primera línea. Los resultados preliminares de los estudios CLARITY (CLL R/R) y CAPTIVATE (CLL no tratada) han demostrado el potencial prometedor de la combinación I+VEN, que condujo a una tasa muy alta de negatividad de MRD en la médula ósea. Además, la combinación I+VEN podría administrarse solo por un período de tiempo definido, a diferencia de cada uno de los dos medicamentos que se administran hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable según la ficha técnica, de acuerdo con sus respectivas etiquetas. La combinación de V e I tiene sentido debido a su sinergia in vitro, toxicidades no superpuestas y actividad diferencial en diferentes compartimentos de la enfermedad. Por lo tanto, la comparación directa en el entorno de primera línea de la inmunoquimioterapia estándar de oro que combina Rituximab más fludarabina y ciclofosfamida FCR y un régimen innovador sin quimioterapia que combina I y V es esencial en los pacientes de riesgo intermedio que se benefician mucho menos de FCR. que los pacientes de bajo riesgo.

Objetivo primario: evaluar la eficacia de la combinación libre de quimioterapia de ibrutinib y venetoclax en la LLC de riesgo intermedio no tratada previamente en una comparación cara a cara con el régimen de inmunoquimioterapia FCR estándar de oro para evaluar si puede reemplazar la quimioterapia.

Objetivos secundarios:

  • Para determinar la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia libre de eventos (EFS), la supervivencia general (OS) y el tiempo hasta el siguiente tratamiento (TTNT)
  • Evaluar la seguridad de la combinación I + VEN
  • Evaluar la intensidad de la dosis (IDR) de ambos tratamientos
  • Para evaluar la respuesta (Respuesta completa/RC, CR con recuperación incompleta del conteo sanguíneo/CRi, CR con enfermedad residual medible indetectable/MRD, remisión parcial/PR, nPR, con y sin MRD indetectable)
  • Determinar la incidencia de la transformación de Richter.

Aspectos innovadores de este ensayo

• Estratificación de pacientes basada en factores pronósticos robustos. La estratificación de riesgo se basa en el estado de IGHV, alteraciones genéticas por análisis FISH, cariotipo y NGS (mutación TP53), como ahora recomiendan las pautas IWCLL 2018.

Concéntrese en los pacientes con LLC de riesgo intermedio (como se definió anteriormente) que representan más de la mitad de los pacientes con LLC que necesitan terapia de primera línea y para quienes el reemplazo de FCR con un enfoque innovador más efectivo es un tema crucial.

  • Comparación directa entre la inmunoquimioterapia y un brazo sin quimioterapia muy efectivo que combina un inhibidor de BTK y un inhibidor de Bcl2.
  • Uso de MRD para optimizar la estrategia de tratamiento en el brazo experimental. Se considerará la interrupción temprana del tratamiento en pacientes que alcancen rápidamente la negatividad de la MRD en la médula ósea (< 10-4).
  • Evaluación de una duración fija de tratamiento con terapia dirigida que no continuará más allá de 24 meses
  • Evaluación de la cinética de reaparición de la enfermedad mediante el seguimiento periódico de la MRD en ambos brazos.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

120

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

      • Annecy, Francia, 74374
        • CH Annecy Genevois - Hématologie A3
      • Bayonne, Francia, 64109
        • CH Cote Basque
      • Blois, Francia, 41000
        • CH BLOIS
      • Bobigny, Francia, 93009
        • Hôpital Avicenne - Centre de Recherche Clinique
      • Bordeaux, Francia, 33076
        • Institut Bergonie
      • Caen, Francia, 14033
        • CHU Caen - IHBN - Hématologie Clinique
      • Cesson-Sévigné, Francia, 35510
        • Hôpital Privé Sévigné
      • Clermont-Ferrand, Francia, 63000
        • CHU Estaing - Hématologie Clinique Adulte
      • Corbeil-essonnes, Francia, 91100
        • Centre Hospitalier Sud Francilien
      • Créteil, Francia, 94000
        • CHU Créteil
      • Grenoble, Francia, 38028
        • GRENOBLE GHM - Institut Daniel Hollard
      • Grenoble, Francia, 388043
        • CHU Grenoble - Hématologie
      • La Roche-sur-Yon, Francia, 85925
        • CHD Vendée
      • Le Mans, Francia, 72000
        • Centre Hospitalier du Mans
      • Lille, Francia, 59000
        • Hopital Saint Vincent de Paul
      • Lyon, Francia, 69373
        • Centre Léon Bérard - Hématologie
      • Marseille, Francia, 130009
        • Institut Paoli Calmette
      • Metz, Francia, 57085
        • Centre Hospitalier Regional Metz Thionville
      • Montpellier, Francia, 34295
        • Hopital Saint Eloi
      • Nantes, Francia, 44093
        • CHU HOTEL DIEU - Hématologie Clinique
      • Orléans, Francia, 44100
        • CHR ORLEANS - Hématologie
      • Paris, Francia, 75651
        • Hôpital Pitié Salpétrière - Hématologie
      • Pessac, Francia, 33604
        • Bordeaux Pessac
      • Pierre-Bénite, Francia, 69495
        • Centre Hospitalier Lyon Sud
      • Poitiers, Francia, 86021
        • Hôpital de la Milétrie - Hématologie et Thérapie Cellulaire
      • Reims, Francia, 51092
        • Chu Reims
      • Rennes, Francia, 35033
        • CHU Pontchaillou - Hématologie Clinique BMT-HC
      • Rouen, Francia, 76038
        • Centre Henri Becquerel - Service Hématologie Clinique
      • Saint-Priest-en-Jarez, Francia, 42271
        • Institut de Cancerologie Lucien Neuwirth
      • Strasbourg, Francia, 67098
        • Hôpital Hautepierre - Hématologie
      • Toulouse, Francia, 31059
        • IUCT ONCOPOLE - Hématologie
      • Tours, Francia, 37044
        • Hôpital Bretonneau - Hématologie et Thérapie Cellulaire
      • Vandœuvre-lès-Nancy, Francia, 54500
        • CHU Nancy Brabois
      • Versailles, Francia, 78157
        • Hopital Andre Mignot

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • 18 años de edad o más.
  • LLC inmunofenotípicamente confirmada (según las pautas de IWCLL, puntuación RMH 4-5 o RMH 3 que proporciona CD200 alto y CD20 bajo), excluyendo el linfoma de linfocitos pequeños sin linfocitosis.
  • Indicación de tratamiento según los criterios IWCLL 2018 y enfermedad clínicamente medible.
  • Estratificación de riesgo: no hay criterios que caractericen grupos de bajo o alto riesgo.
  • Paciente con estado no mutado
  • Ausencia de deleción 17p y/o mutación TP53.
  • Estado funcional ECOG < 2.
  • CIRS (Escala de clasificación de enfermedades acumulativas) ≤ 6.
  • Elegibilidad para la combinación de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) y para la terapia con ibrutinib y venetoclax.
  • Función hepática adecuada según el rango de referencia del laboratorio local de la siguiente manera:
  • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) < 3,0 x LSN
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático).
  • Sin tratamiento previo para CLL (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia) excepto esteroides por menos de 1 mes.
  • Voluntad de aceptar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración de la terapia y 12 meses después.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]) u orina negativa en la selección.
  • Firmaron (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que comprenden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

  • Pacientes con IGHV mutado (excepto VH3-21/subconjunto #2) con cariotipo normal y/o del 13q sin mutación TP53, es decir, pacientes de bajo riesgo.
  • Pacientes con mutación del 17p y/o TP53, es decir, pacientes de alto riesgo.
  • LLC sin enfermedad activa según los criterios IWCLL 2008.
  • Seropositividad conocida al VIH.
  • Evidencia de otra(s) condición(es) clínicamente significativa(s) no controlada(s) que incluye, pero no se limita a:
  • Infección sistémica no controlada y/o activa (viral, bacteriana o fúngica)
  • Virus de la hepatitis B crónica (VHB) o hepatitis C (VHC) que requiere tratamiento. Nota: sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B (HBs) negativo, anticuerpo anti-HBs positivo y anticuerpo anti-hepatitis B central (HBc) negativo) o anticuerpo anti-HBc positivo de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) pueden participar.
  • Citopenia autoinmune activa y no controlada, incluida la anemia hemolítica autoinmune (AIHA) (DAT positiva aislada no es un criterio de exclusión) y púrpura trombocitopénica idiopática (ITP).
  • Esperanza de vida < 6 meses.
  • Negativa del paciente a realizar la biopsia de médula ósea para puntos de evaluación.
  • Segunda neoplasia maligna activa que actualmente requiere tratamiento (excepto carcinoma de células basales, carcinoma de endometrio in situ y carcinoma de próstata incidental) y/o menos de 5 años RC después del cáncer de mama.
  • Enfermedades graves concurrentes que excluyan la administración de terapia.
  • insuficiencia cardíaca NYHA grado III/IV, LEVF < 50 % y/o RF < 30 %, infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes del estudio.
  • enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave con hipoxemia.
  • diabetes mellitus severa.
  • Hipertensión de difícil control.
  • deterioro de la función renal con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault.
  • Tratamiento con cualquiera de los siguientes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:
  • terapia con esteroides para fines antineoplásicos.
  • Antecedentes significativos de enfermedad renal, neurológica, psiquiátrica, endocrina, metabólica, inmunológica, cardiovascular o hepática que, en opinión del investigador, afectaría negativamente la participación del paciente en este estudio o la interpretación de los resultados del estudio.
  • Cirugía mayor dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Antecedentes de otras neoplasias malignas previas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, con la excepción de lo siguiente:
  • carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente en cualquier momento antes del estudio.
  • otros tipos de cáncer no especificados anteriormente que hayan sido tratados de forma curativa mediante cirugía y/o radioterapia de los que el paciente esté libre de enfermedad durante ≥ 5 años sin tratamiento adicional.
  • Contraindicación para el uso de Rituximab.
  • Contraindicación para el uso de Venetoclax.
  • Contraindicación para el uso de Ibrutinib.
  • Mujeres embarazadas o lactantes.
  • Adulto bajo el control de la ley.
  • Pacientes fértiles masculinos y femeninos que no pueden o no desean utilizar un método anticonceptivo eficaz, durante y hasta 12 meses después del tratamiento final utilizado para los fines del estudio.
  • Sin afiliación a la seguridad social.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador activo: FCR

RCF:

  • rituximab (R): 375 mg/m² IV D1 ciclo 1 y 500 mg/m² IV D1 ciclos 2 a 6.
  • fludarabina (F): 40 mg/m² por vía oral, D2 a D4 - ciclos 1 a 6.
  • ciclofosfamida (C): 250 mg/m² por vía oral, D2 a D4 - ciclos 1 a 6.

Todos los pacientes recibirán 6 ciclos de FCR administrados en intervalos de 4 semanas (D1 = D29) desde el Mes 1 hasta el Mes 6.

Se administrarán 6 ciclos de FCR en intervalos de 4 semanas (D1 = D29) desde el Mes 1 hasta el Mes 6.

Experimental: venetoclax e ibrutinib (I+VEN)
  • ibrutinib: 420 mg/d por vía oral, continuamente desde el Mes 1 hasta el final del tratamiento, ya sea el Mes 15 o el Mes 27
  • venetoclax: incremento escalonado de la dosis semanal a partir del mes 4 desde una dosis inicial de 20 mg/d hasta la dosis final de 400 mg/d (20, 50, 100, 200 y luego 400 mg) durante 5 semanas, y luego 400 mg/d de forma continua desde el Mes 5 hasta el final del tratamiento, ya sea el Mes 15 o el Mes 27.

El tratamiento comenzará con ibrutinib solo durante 3 meses (fase inicial) desde el Mes 1 hasta el Mes 3 y luego se agregará venetoclax a partir del Mes 4 con un período de aumento inicial.

La duración total del tratamiento con (I+VEN) dependerá de la respuesta lograda al Mes 9:

  • si BM MRD en M9 < 0,01 %, el tratamiento con (I+VEN) se continuará durante 6 meses más hasta el Mes 15 y se interrumpirá en ese momento. MRD se evaluará en el Mes 15 (PB), el Mes 21 (PB) y el Mes 27 (PB y BM)
  • si BM MRD en M9 ≥ 0,01 %, el tratamiento con (I+VEN) se continuará durante 18 meses adicionales hasta el mes 27 y se interrumpirá en ese momento, independientemente de los resultados de las evaluaciones de MRD que se realizarán en los mismos puntos de tiempo que se indican anteriormente.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Enfermedad mínima residual (MRD) en médula ósea (MO) < 0,01% al mes 27
Periodo de tiempo: 27 meses después de iniciar FCR o venetoclax + ibrutinib
Evaluación de MRD realizada por análisis de citometría de flujo de 8 colores en la médula ósea
27 meses después de iniciar FCR o venetoclax + ibrutinib

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia libre de progresión (PFS),
Periodo de tiempo: desde la fecha de inclusión hasta la fecha de la primera progresión documentada, evaluada hasta 4 años
tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la progresión documentada o la muerte
desde la fecha de inclusión hasta la fecha de la primera progresión documentada, evaluada hasta 4 años
Tasa de respuesta completa (CR) en el mes 9
Periodo de tiempo: al mes 9 en los dos brazos (es decir, 3 meses después del 6º ciclo de FCR o después de 6 meses de terapia combinada con ibrutinib y venetoclax)
Tasa de RC (según criterios IWCLL) con enfermedad residual mínima < 0,01% en médula ósea y EMR indetectable en sangre (con un límite de detección de al menos 10-5)
al mes 9 en los dos brazos (es decir, 3 meses después del 6º ciclo de FCR o después de 6 meses de terapia combinada con ibrutinib y venetoclax)
Número de pacientes con MRD de médula ósea < 0,01 % en el mes 9
Periodo de tiempo: A los 9 meses de iniciar FCR o venetoclax + ibrutinib
Número de pacientes con MRD < 0,01% por análisis de citometría de flujo de 8 colores en la médula ósea
A los 9 meses de iniciar FCR o venetoclax + ibrutinib
Tasa de respuesta completa (CR) en el mes 27
Periodo de tiempo: al mes 27 en los dos brazos (es decir, 3 meses después del 6º ciclo de FCR o después de 6 meses de terapia combinada con ibrutinib y venetoclax)
Tasa de RC (según criterios IWCLL) con enfermedad residual mínima < 0,01% en médula ósea y EMR indetectable en sangre (con un límite de detección de al menos 10-5)
al mes 27 en los dos brazos (es decir, 3 meses después del 6º ciclo de FCR o después de 6 meses de terapia combinada con ibrutinib y venetoclax)
Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: desde la fecha de inclusión hasta la fecha de muerte evaluada hasta 75 meses
tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte o la última fecha en la que se sabe que el paciente está vivo
desde la fecha de inclusión hasta la fecha de muerte evaluada hasta 75 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Colaboradores

Investigadores

  • Investigador principal: Anne-Sophie MICHALLET, Centre Leon Berard

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

27 de septiembre de 2019

Finalización primaria (Anticipado)

1 de diciembre de 2023

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de junio de 2026

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

20 de junio de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

5 de julio de 2019

Publicado por primera vez (Actual)

8 de julio de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

27 de julio de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

26 de julio de 2022

Última verificación

1 de julio de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

Descripción del plan IPD

Al final del estudio, los datos de los participantes (DPI) recopilados en este estudio pueden ponerse a disposición de otros investigadores que lo soliciten al patrocinador y si la razón es la mejora del conocimiento en la CLL. La prestación será evaluada por el patrocinador.

Marco de tiempo para compartir IPD

Después de la finalización del estudio y mientras el patrocinador conserve los datos

Criterios de acceso compartido de IPD

si la razón es la mejora del conocimiento en la CLL

Tipo de información de apoyo para compartir IPD

  • Protocolo de estudio
  • Plan de Análisis Estadístico (SAP)
  • Código analítico

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre FCR

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