Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Ocena dostosowanej do ryzyka i opartej na MRD strategii dla nieleczonych sprawnych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową o średnim ryzyku (ERADIC)

26 lipca 2022 zaktualizowane przez: French Innovative Leukemia Organisation

Ocena strategii dostosowanej do ryzyka i opartej na MRD dla nieleczonych, sprawnych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową o średnim ryzyku: randomizowane badanie fazy II porównujące FCR i połączenie wenetoklaksu i ibrutynibu bez chemioterapii

Celem tego badania jest sprawdzenie potencjalnej korzyści innowacyjnego połączenia terapii celowanej w porównaniu ze standardową immunochemioterapią (FCR). Zainteresowanie tym badaniem polega na odstawieniu nowych środków z powodu MRD i ustalonym maksymalnym czasie trwania tych środków. Ten projekt pozwala na prawdziwe porównanie skuteczności IV z immunochemioterapią po 2 latach leczenia i później.

Wreszcie, inne badania proponują włączenie do wszystkich kategorii ryzyka pacjentów, a my opracowujemy tutaj stratyfikację zapobiegającą rozmyciu wyników. Pacjenci średniego ryzyka to ci, dla których alternatywa dla chemioterapii ma kluczowe znaczenie, ponieważ chemioterapia prawdopodobnie zmieni klonalną ewolucję ich choroby, podczas gdy pacjenci niskiego ryzyka już dobrze sobie radzą ze standardowym leczeniem i prawdopodobnie skorzystają również z innych terapii . Pacjenci wysokiego ryzyka, tj. chorzy z delecją 17p i/lub mutacją TP 53 bardzo dobrze reagowali na nowe leki, takie jak inhibitory BTK lub inhibitory BLC2.

Przegląd badań

Status

Aktywny, nie rekrutujący

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Połączenie wenetoklaksu (V) i ibrutynibu (I) okazało się ostatnio bardzo skuteczną terapią zarówno w przypadku nawrotów, jak i pierwszej linii. Wstępne wyniki badań CLARITY (R/R CLL) i CAPTIVATE (nieleczona CLL) wykazały obiecujący potencjał kombinacji I+VEN, co doprowadziło do bardzo wysokiego odsetka ujemnych wyników MRD szpiku kostnego. Co więcej, kombinacja I+VEN może być podawana tylko przez określony czas, w przeciwieństwie do każdego z dwóch leków, które są podawane do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności zgodnie z ChPL, zgodnie z ich odpowiednimi etykietami. Połączenie V i I ma sens ze względu na ich synergię in vitro, nienakładającą się toksyczność i zróżnicowaną aktywność w różnych kompartmentach choroby. Dlatego bezpośrednie porównanie w pierwszej linii złotego standardu immunochemioterapii łączącej rytuksymab z fludarabiną i cyklofosfamidem FCR oraz innowacyjny schemat bez chemioterapii łączący I i V jest niezbędne u pacjentów z grupy pośredniego ryzyka, którzy odnoszą znacznie mniejsze korzyści z FCR niż pacjenci niskiego ryzyka.

Główny cel: ocena skuteczności bezchemioterapii skojarzonej ibrutynibu i wenetoklaksu we wcześniej nieleczonej PBL średniego ryzyka w bezpośrednim porównaniu ze złotym standardem schematu immunochemioterapii FCR w celu oceny, czy może on zastąpić chemioterapię.

Cele drugorzędne:

  • Aby określić przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), przeżycie wolne od zdarzeń (EFS), przeżycie całkowite (OS) i czas do następnego leczenia (TTNT)
  • Aby ocenić bezpieczeństwo kombinacji I + VEN
  • Aby ocenić intensywność dawki (RDI) obu terapii
  • Aby ocenić odpowiedź (odpowiedź całkowita / CR, CR z niepełną regeneracją morfologii krwi / CRi , CR z niewykrywalną mierzalną chorobą resztkową/MRD, częściowa remisja / PR, nPR, z niewykrywalną MRD i bez niej)
  • Określenie częstości występowania transformacji Richtera.

Innowacyjne aspekty tej próby

• Stratyfikacja pacjentów oparta na solidnych czynnikach prognostycznych. Stratyfikacja ryzyka opiera się na statusie IGHV, zmianach genetycznych w analizie FISH, kariotypie i NGS (mutacja TP53), jak obecnie zalecają wytyczne IWCLL 2018.

Skoncentruj się na pacjentach z PBL średniego ryzyka (zgodnie z powyższą definicją), którzy stanowią ponad połowę pacjentów z PBL wymagających leczenia pierwszego rzutu i dla których kluczową kwestią jest zastąpienie FCR bardziej skuteczną innowacyjną metodą.

  • Bezpośrednie porównanie pomiędzy immunochemioterapią a bardzo skuteczną grupą wolną od chemioterapii łączącą inhibitor BTK i inhibitor Bcl2.
  • Wykorzystanie MRD do optymalizacji strategii leczenia w ramieniu eksperymentalnym. Wczesne przerwanie leczenia będzie rozważone u pacjentów, u których szybko wystąpią negatywne wyniki MRD szpiku kostnego (< 10-4).
  • Ocena ustalonego czasu trwania leczenia terapią celowaną, która nie będzie kontynuowana dłużej niż 24 miesiące
  • Ocena kinetyki nawrotu choroby poprzez regularne monitorowanie MRD w obu ramionach.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

120

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Francja
      • Annecy, Francja, 74374
        • CH Annecy Genevois - Hématologie A3
      • Bayonne, Francja, 64109
        • CH Cote Basque
      • Blois, Francja, 41000
        • CH BLOIS
      • Bobigny, Francja, 93009
        • Hôpital Avicenne - Centre de Recherche Clinique
      • Bordeaux, Francja, 33076
        • Institut Bergonié
      • Caen, Francja, 14033
        • CHU Caen - IHBN - Hématologie Clinique
      • Cesson-Sévigné, Francja, 35510
        • Hôpital Privé Sévigné
      • Clermont-Ferrand, Francja, 63000
        • CHU Estaing - Hématologie Clinique Adulte
      • Corbeil-essonnes, Francja, 91100
        • Centre Hospitalier Sud Francilien
      • Créteil, Francja, 94000
        • CHU Créteil
      • Grenoble, Francja, 38028
        • GRENOBLE GHM - Institut Daniel Hollard
      • Grenoble, Francja, 388043
        • CHU Grenoble - Hématologie
      • La Roche-sur-Yon, Francja, 85925
        • CHD Vendée
      • Le Mans, Francja, 72000
        • Centre Hospitalier du Mans
      • Lille, Francja, 59000
        • Hôpital Saint Vincent de Paul
      • Lyon, Francja, 69373
        • Centre Léon Bérard - Hématologie
      • Marseille, Francja, 130009
        • Institut Paoli Calmette
      • Metz, Francja, 57085
        • Centre Hospitalier Regional Metz Thionville
      • Montpellier, Francja, 34295
        • Hopital Saint Eloi
      • Nantes, Francja, 44093
        • CHU HOTEL DIEU - Hématologie Clinique
      • Orléans, Francja, 44100
        • CHR ORLEANS - Hématologie
      • Paris, Francja, 75651
        • Hôpital Pitié Salpétrière - Hématologie
      • Pessac, Francja, 33604
        • Bordeaux Pessac
      • Pierre-Bénite, Francja, 69495
        • Centre Hospitalier Lyon Sud
      • Poitiers, Francja, 86021
        • Hôpital de la Milétrie - Hématologie et Thérapie Cellulaire
      • Reims, Francja, 51092
        • CHU Reims
      • Rennes, Francja, 35033
        • CHU Pontchaillou - Hématologie Clinique BMT-HC
      • Rouen, Francja, 76038
        • Centre Henri Becquerel - Service Hématologie Clinique
      • Saint-Priest-en-Jarez, Francja, 42271
        • Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
      • Strasbourg, Francja, 67098
        • Hôpital Hautepierre - Hématologie
      • Toulouse, Francja, 31059
        • IUCT ONCOPOLE - Hématologie
      • Tours, Francja, 37044
        • Hôpital Bretonneau - Hématologie et Thérapie Cellulaire
      • Vandœuvre-lès-Nancy, Francja, 54500
        • CHU Nancy Brabois
      • Versailles, Francja, 78157
        • Hôpital André Mignot

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

16 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Wiek 18 lat lub więcej.
  • PBL potwierdzona immunofenotypowo (zgodnie z wytycznymi IWCLL, wynik RMH 4-5 lub RMH 3 dając CD200high i CD20low), z wyłączeniem chłoniaka z małych limfocytów bez limfocytozy.
  • Wskazanie do leczenia zgodnie z kryteriami IWCLL 2018 i klinicznie mierzalną chorobą.
  • Stratyfikacja ryzyka: brak kryteriów charakteryzujących grupy niskiego lub wysokiego ryzyka.
  • Pacjent bez mutacji
  • Brak delecji 17p i/lub mutacji TP53.
  • Stan sprawności ECOG < 2.
  • CIRS (skumulowana skala oceny choroby) ≤ 6.
  • Kwalifikacja do kombinacji fludarabiny, cyklofosfamidu i rytuksymabu (FCR) oraz do terapii ibrutynibem i wenetoklaksem.
  • Odpowiednia czynność wątroby zgodnie z lokalnym zakresem referencyjnym laboratorium w następujący sposób:
  • Transaminaza asparaginianowa (AspAT) i transaminaza alaninowa (ALT) < 3,0 x GGN
  • Bilirubina ≤1,5 ​​x GGN (chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia innego niż wątroba).
  • Brak wcześniejszego leczenia PBL (chemioterapii, radioterapii, immunoterapii) z wyjątkiem sterydów przez okres krótszy niż 1 miesiąc.
  • Gotowość do zaakceptowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji w czasie trwania terapii i 12 miesięcy po jej zakończeniu.
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [β-hCG]) lub testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego.
  • Podpisali (lub muszą podpisać ich prawnie akceptowani przedstawiciele) dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, i wyrażają chęć udziału w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

  • Pacjenci z mutacją IGHV (z wyjątkiem VH3-21/podgrupa #2) z prawidłowym kariotypem i/lub del 13q bez mutacji TP53, tj. pacjenci niskiego ryzyka.
  • Pacjenci z mutacją del 17p i/lub TP53, tj. pacjenci wysokiego ryzyka.
  • PBL bez aktywnej choroby według kryteriów IWCLL 2008.
  • Znana seropozytywność HIV.
  • Dowody na inne klinicznie istotne niekontrolowane stany, w tym między innymi:
  • Niekontrolowana i/lub aktywna infekcja ogólnoustrojowa (wirusowa, bakteryjna lub grzybicza)
  • Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) wymagające leczenia. Uwaga: osoby z serologicznym dowodem wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV (tj. mogą uczestniczyć antygen powierzchniowy (HBs) zapalenia wątroby typu B, dodatnie przeciwciała anty-HBs i negatywne przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc) lub dodatnie przeciwciała anty-HBc z immunoglobulin dożylnych (IVIG).
  • Aktywna i niekontrolowana cytopenia autoimmunologiczna, w tym autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA) (izolowana dodatnia DAT nie jest kryterium wykluczenia) i idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP).
  • Oczekiwana długość życia < 6 miesięcy.
  • Odmowa pacjenta na wykonanie biopsji szpiku kostnego w celu oceny punktów.
  • Aktywny drugi nowotwór złośliwy obecnie wymagający leczenia (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego, raka endometrium in situ i raka prostaty incydentalnego) i/lub mniej niż 5 lat CR po raku piersi.
  • Współistniejące ciężkie choroby, które wykluczają zastosowanie terapii.
  • niewydolność serca III/IV stopnia NYHA, LEVF < 50% i/lub RF <30%, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem.
  • ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc z hipoksemią.
  • ciężka cukrzyca.
  • nadciśnienie trudne do opanowania.
  • zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny < 50 ml/min według wzoru Cockcrofta i Gaulta.
  • Leczenie dowolnym z poniższych leków w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:
  • sterydoterapia w intencji przeciwnowotworowej.
  • Istotna historia chorób nerek, neurologicznych, psychiatrycznych, endokrynologicznych, metabolicznych, immunologicznych, sercowo-naczyniowych lub wątroby, które w opinii badacza mogłyby niekorzystnie wpłynąć na udział pacjenta w tym badaniu lub interpretację wyników badania.
  • Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Historia wcześniejszego innego nowotworu złośliwego, który może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, z wyjątkiem następujących:
  • leczonego leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy w dowolnym momencie przed badaniem.
  • inne nowotwory niewymienione powyżej, które zostały wyleczone chirurgicznie i/lub radioterapią, po których pacjent jest wolny od choroby przez ≥ 5 lat bez dalszego leczenia.
  • Przeciwwskazania do stosowania rytuksymabu.
  • Przeciwwskazania do stosowania Venetoklaksu.
  • Przeciwwskazania do stosowania Ibrutynibu.
  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
  • Dorosły pod kontrolą prawa.
  • Płodni pacjenci płci męskiej i żeńskiej, którzy nie mogą lub nie chcą stosować skutecznej metody antykoncepcji, w trakcie i przez 12 miesięcy po ostatnim leczeniu zastosowanym do celów badania.
  • Brak przynależności do ubezpieczeń społecznych.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Aktywny komparator: FCR

FCR :

  • rytuksymab (R): 375 mg/m2 IV D1 cykl 1 i 500 mg/m2 IV D1 cykle 2 do 6.
  • fludarabina (F): 40 mg/m² doustnie, D2 do D4 - cykle 1 do 6.
  • cyklofosfamid (C): 250 mg/m² doustnie, D2 do D4 - cykle 1 do 6.
Lek: FCR

Wszyscy pacjenci otrzymają 6 cykli FCR podawanych w odstępach 4 tygodni (D1 = D29) od miesiąca 1 do miesiąca 6.

6 cykli FCR zostanie podanych w odstępach 4 tygodniowych (D1 = D29) od miesiąca 1 do miesiąca 6.
Eksperymentalny: wenetoklaks i ibrutynib (I+VEN)
  • ibrutynib: 420 mg/d doustnie, nieprzerwanie od 1. miesiąca do końca leczenia, 15. miesiąca lub 27. miesiąca
  • wenetoklaks: stopniowe zwiększanie dawki co tydzień, począwszy od miesiąca 4. od dawki początkowej 20 mg/dobę do dawki końcowej 400 mg/dobę (20, 50, 100, 200, a następnie 400 mg) przez 5 tygodni, a następnie 400 mg/dobę w sposób ciągły od 5. miesiąca do końca leczenia, 15. lub 27. miesiąca.
Lek: wenetoklaks i ibrutynib (I+VEN)

Leczenie rozpocznie się od samego ibrutynibu przez 3 miesiące (faza wstępna) od miesiąca 1 do miesiąca 3, a następnie wenetoklaks zostanie dodany od miesiąca 4 z początkowym okresem zwiększania.

Całkowity czas leczenia preparatem (I+VEN) będzie zależał od odpowiedzi uzyskanej w 9. miesiącu:

  • jeśli BM MRD przy M9 < 0,01%, leczenie (I+VEN) będzie kontynuowane przez 6 dodatkowych miesięcy do 15. miesiąca i wtedy zostanie przerwane. MRD zostanie oceniony w miesiącu 15 (PB), miesiącu 21 (PB) i miesiącu 27 (PB i BM)
  • jeśli BM MRD przy M9 ≥ 0,01%, leczenie (I+VEN) będzie kontynuowane przez 18 dodatkowych miesięcy do 27. miesiąca i wtedy zostanie przerwane, niezależnie od wyników ocen MRD, które zostaną przeprowadzone w tych samych punktach czasowych, co powyżej.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Minimalna choroba resztkowa (MRD) w szpiku kostnym (BM) < 0,01% w 27. miesiącu
Ramy czasowe: 27 miesięcy po rozpoczęciu FCR lub wenetoklaksu + ibrutynibu
Ocena MRD przeprowadzona za pomocą analizy 8-kolorowej cytometrii przepływowej w szpiku kostnym
27 miesięcy po rozpoczęciu FCR lub wenetoklaksu + ibrutynibu

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS),
Ramy czasowe: od daty włączenia do daty pierwszej udokumentowanej progresji, ocenianej do 4 lat
czas od daty randomizacji do udokumentowanej progresji lub zgonu
od daty włączenia do daty pierwszej udokumentowanej progresji, ocenianej do 4 lat
Odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) w 9. miesiącu
Ramy czasowe: w 9. miesiącu w obu ramionach (tj. 3 miesiące po 6. cyklu FCR lub po 6 miesiącach terapii skojarzonej ibrutynibem i wenetoklaksem)
Współczynnik CR (wg kryteriów IWCLL) z minimalną chorobą resztkową < 0,01% w szpiku kostnym i niewykrywalnym MRD we krwi (z granicą wykrywalności co najmniej 10-5)
w 9. miesiącu w obu ramionach (tj. 3 miesiące po 6. cyklu FCR lub po 6 miesiącach terapii skojarzonej ibrutynibem i wenetoklaksem)
Liczba pacjentów z MRD szpiku kostnego < 0,01% w 9. miesiącu
Ramy czasowe: W 9 miesiącu po rozpoczęciu FCR lub wenetoklaksu + ibrutynibu
Liczba pacjentów z MRD < 0,01% na podstawie analizy 8-kolorowej cytometrii przepływowej w szpiku kostnym
W 9 miesiącu po rozpoczęciu FCR lub wenetoklaksu + ibrutynibu
Odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) w miesiącu 27
Ramy czasowe: w 27. miesiącu w obu ramionach (tj. 3 miesiące po 6. cyklu FCR lub po 6 miesiącach terapii skojarzonej ibrutynibem i wenetoklaksem)
Współczynnik CR (wg kryteriów IWCLL) z minimalną chorobą resztkową < 0,01% w szpiku kostnym i niewykrywalnym MRD we krwi (z granicą wykrywalności co najmniej 10-5)
w 27. miesiącu w obu ramionach (tj. 3 miesiące po 6. cyklu FCR lub po 6 miesiącach terapii skojarzonej ibrutynibem i wenetoklaksem)
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: od daty włączenia do daty śmierci ocenianej do 75 miesięcy
czas od daty randomizacji do daty zgonu lub ostatniej znanej daty życia pacjenta
od daty włączenia do daty śmierci ocenianej do 75 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

French Innovative Leukemia Organisation

Współpracownicy

AbbVie
Janssen-Cilag Ltd.

Śledczy

  • Główny śledczy: Anne-Sophie MICHALLET, Centre Leon Berard

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

27 września 2019

Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)

1 grudnia 2023

Ukończenie studiów (Oczekiwany)

1 czerwca 2026

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

20 czerwca 2019

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

5 lipca 2019

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

8 lipca 2019

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

27 lipca 2022

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

26 lipca 2022

Ostatnia weryfikacja

1 lipca 2022

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • FILOCLL08 - ERADIC

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

TAk

Opis planu IPD

Pod koniec badania dane uczestników (DPI) zebrane w tym badaniu mogą zostać udostępnione innym badaczom, którzy zwrócą się o to do sponsora i jeśli uzasadnieniem jest poprawa wiedzy w CLL. Rezerwa zostanie oceniona przez sponsora.

Ramy czasowe udostępniania IPD

Po zakończeniu badania i tak długo, jak sponsor przechowuje dane

Kryteria dostępu do udostępniania IPD

jeśli uzasadnieniem jest doskonalenie wiedzy w CLL

Typ informacji pomocniczych dotyczących udostępniania IPD

  • Protokół badania
  • Plan analizy statystycznej (SAP)
  • Kod analityczny

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na FCR

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Italy

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj