Utvärdering av LY2606368-terapi i kombination med cyklofosfamid eller gemcitabin för barn och ungdomar med refraktär eller återkommande grupp 3/grupp 4 eller SHH medulloblastom hjärntumörer

Inklusionskriterier: Screeningsfas

• Deltagare med återkommande, refraktär eller progressiv medulloblastom.
• Ålder ≥ 1 år och < 25 år vid tidpunkten för screening.
• Deltagare och/eller vårdnadshavare kan förstå och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer.

Uteslutningskriterier: Screeningsfas

• Tidigare exponering för någon CHK1-hämmare.
• Deltagare med en historia av kliniskt signifikanta, okontrollerade hjärtsjukdomar och/eller repolarisationsavvikelser.
• Deltagare med någon historia av QTc-förlängning (dvs. QTc-intervall på > 480 msek).

Inklusionskriterier: Strata A och B

• Deltagaren måste vara ≥1 år och <25 år vid tidpunkten för screening.
• Deltagaren måste ha återkommande, progressiv eller refraktär grupp 3/grupp 4 eller SHH-medulloblastom (per central patologisk bekräftelse av primär vävnad och/eller återfallande vävnad). Central patologigenomgång som tidigare genomförts vid St. Jude Children's Research Hospital med likvärdiga metoder kan användas för inskrivning. Obs: Grupp 3/Grupp 4 kan hänvisas till som Non-WNT Non-SHH (NWNS) i patologirapporter. Medulloblastompatienter med obestämd molekylär undergrupp efter central patologigranskning är berättigade till inskrivning på stratum A.
• Deltagaren måste ha en mätbar eller evaluerbar sjukdom enligt definitionen i protokollet.
• Deltagaren måste ha fått sin sista dos av myelosuppressiv anticancerkemoterapi minst 3 veckor före studieregistreringen.

• Deltagarna måste ha fått sin sista fraktion av strålning (inklusive CSI) minst 4 veckor före studieinskrivning. Deltagare som fått strålbehandling för palliation ska ha fått sin sista del av strålningen minst 2 veckor innan studieinskrivning.

  -- Obs: Deltagarna måste ha återfallit med återkommande, progressiv eller refraktär sjukdom efter någon tidigare strålbehandling som inte anses vara palliativ. Palliativ strålbehandling definieras som lokal liten port RT för att lindra och/eller lindra symtom. (CSI, helhjärna RT, stort fält/port RT eller stort fält/port multilevel spinal RT kommer inte att betraktas som palliativ vid någon dos.)

• Deltagare som får kortikosteroider måste ha en stabil eller minskande dos i minst 1 vecka före inskrivningen utan planer på eskalering.

• Deltagaren måste ha en Lansky (≤ 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) prestationspoäng på ≥50 och, enligt utredarens åsikt, en förväntad livslängd på minst 6 veckor.

  -- Notera: Deltagare som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

• Deltagaren måste ha adekvat benmärgs- och organfunktion enligt definitionen som:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L utan stöd för tillväxtfaktor inom 7 dagar
  • Trombocytantal ≥ 75x 10^9/L utan stöd av trombocyttransfusion inom 7 dagar
  • Hemoglobin ≥8,0 g/dL utan stöd av en blodtransfusion inom 7 dagar
  • Kalium, totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium, natrium och fosfor inom institutionella normala gränser eller korrigerat till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicinering
  • Serumkreatinin ≤ maximalt serumkreatinin baserat på ålder/kön: Ålder: 1 till < 2 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (man, kvinna); Ålder: 2 till < 6 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (man, kvinna); Ålder: 6 till < 10 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1 (man, kvinna); Ålder: 10 till < 13 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (man, kvinna); Ålder: 13 till < 16 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (man), 1,4 (hona); Ålder:≥ 16 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (man), 1,4 (hona).
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x ULN. För denna studies syfte är ULN för ALT och AST 45 U/L.
  • Totalt bilirubin ≤ ULN; eller om > ULN då direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid tidpunkten för inskrivningen.
• Deltagare som kan bli gravida eller föda barn måste vara villiga att använda medicinskt godtagbar form av preventivmedel under behandlingen och i 16 veckor efter avslutad behandling.
• Deltagare och/eller vårdnadshavare har förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer.

Uteslutningskriterier: Strata A och B

• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare med andra kliniskt signifikanta medicinska störningar (dvs. allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever-, psykiatrisk eller andra organdysfunktioner) som kan äventyra deras förmåga att tolerera protokollbehandling eller skulle störa studieprocedurerna eller resultaten.
• Deltagare med en historia av kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller repolarisationsavvikelser som dokumenterats med ett standard 12-avlednings-EKG.
• Förkortningsfraktion på <27 % av ECHO eller ejektionsfraktion på <50 % genom gated radionuklidstudie.
• Tidigare QTc-förlängning eller QTc-intervall på > 480 msek.
• Kvinnliga deltagare som ammar ett barn.
• Deltagare utesluts om de inte kan följa riktlinjerna i bilaga I.