Evaluación de la terapia LY2606368 en combinación con ciclofosfamida o gemcitabina para niños y adolescentes con tumores cerebrales refractarios o recurrentes del grupo 3/grupo 4 o meduloblastoma SHH

Criterios de inclusión: Fase de selección

• Participantes con meduloblastoma recurrente, refractario o progresivo.
• Edad ≥ 1 año y < 25 años en el momento de la selección.
• Los participantes y/o el tutor pueden entender y están dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales.

Criterios de exclusión: Fase de selección

• Exposición previa a cualquier inhibidor de CHK1.
• Participantes con antecedentes de enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o anomalías de la repolarización.
• Participantes con antecedentes de prolongación del intervalo QTc (es decir, intervalo QTc de > 480 mseg).

Criterios de Inclusión: Estratos A y B

• El participante debe tener ≥1 año y <25 años de edad en el momento de la selección.
• El participante debe tener meduloblastoma del Grupo 3/Grupo 4 o SHH recurrente, progresivo o refractario (según la confirmación patológica central del tejido primario y/o del tejido recidivante). Para la inscripción se puede usar una revisión de patología central completada previamente en St. Jude Children's Research Hospital usando métodos equivalentes. Nota: el Grupo 3/Grupo 4 puede denominarse No WNT No SHH (NWNS) en los informes de patología. Los pacientes de meduloblastoma con subgrupo molecular indeterminado después de la revisión patológica central son elegibles para la inscripción en el estrato A.
• El participante debe tener una enfermedad medible o evaluable como se define en el protocolo.
• El participante debe haber recibido su última dosis de quimioterapia mielosupresora contra el cáncer al menos 3 semanas antes de la inscripción en el estudio.

• Los participantes deben haber recibido su última fracción de radiación (incluida la CSI) al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio. Los participantes que recibieron radioterapia paliativa deben haber recibido su última fracción de radiación al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.

  -- Nota: Los participantes deben haber recaído con enfermedad recurrente, progresiva o refractaria después de cualquier radioterapia previa que no se considere paliativa. La radioterapia paliativa se define como RT de puerto pequeño local para aliviar y/o paliar los síntomas. (CSI, RT de todo el cerebro, RT de campo/puerto grande o RT espinal multinivel de campo/puerto grande no se considerarán paliativos en ninguna dosis).

• El participante que recibe corticosteroides debe estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes de la inscripción sin planes de aumento.

• El participante debe tener una puntuación de rendimiento de Lansky (≤ 16 años) o Karnofsky (> 16 años) de ≥50 y, en opinión del investigador, una esperanza de vida mínima de al menos 6 semanas.

  -- Nota: Los participantes que no puedan caminar debido a la parálisis, pero que estén en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• El participante debe tener una función adecuada de la médula ósea y los órganos, tal como se define como:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L sin soporte de factor de crecimiento dentro de los 7 días
  • Recuento de plaquetas ≥ 75x 10^9/L sin el apoyo de una transfusión de plaquetas dentro de los 7 días
  • Hemoglobina ≥8,0 g/dL sin respaldo de una transfusión de sangre dentro de los 7 días
  • Potasio, calcio total (corregido por albúmina sérica), magnesio, sodio y fósforo dentro de los límites institucionales normales o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio
  • Creatinina sérica ≤ la creatinina sérica máxima según la edad/género: Edad: 1 a < 2 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (hombre, mujer); Edad: 2 a < 6 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (hombre, mujer); Edad: 6 a < 10 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (masculino, femenino); Edad: 10 a < 13 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (hombre, mujer); Edad: 13 a < 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino), 1,4 (femenino); Edad :≥ 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino), 1,4 (femenino).
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN. Para los fines de este estudio, el ULN de ALT y AST es de 45 U/L.
  • Bilirrubina total ≤ ULN; o si > LSN entonces bilirrubina directa ≤ 1,5 x LSN
• Las participantes mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa al momento de la inscripción.
• Los participantes en edad fértil o paterna deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el tratamiento y durante las 16 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
• Los participantes y/o el tutor tienen la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales.

Criterios de Exclusión: Estratos A y B

• Participante que está recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes con otros trastornos médicos clínicamente significativos (es decir, infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática, psiquiátrica o de otro órgano) que podría comprometer su capacidad para tolerar la terapia del protocolo o podría interferir con los procedimientos o resultados del estudio.
• Participante con antecedentes de enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o anomalías de la repolarización documentadas mediante un ECG estándar de 12 derivaciones.
• Fracción de acortamiento de <27% por ECHO o fracción de eyección de <50% por estudio de radionúclidos sincronizados.
• Antecedentes previos de prolongación del intervalo QTc o intervalo QTc > 480 mseg.
• Mujeres participantes que están amamantando a un niño.
• Los participantes quedan excluidos si no pueden cumplir con las pautas enumeradas en el apéndice I.