Avaliação da Terapia LY2606368 em Combinação com Ciclofosfamida ou Gemcitabina para Crianças e Adolescentes com Tumores Cerebrais Refratários ou Recorrentes Grupo 3/Grupo 4 ou Meduloblastoma SHH

Critérios de inclusão: fase de triagem

• Participantes com meduloblastoma recorrente, refratário ou progressivo.
• Idade ≥ 1 ano e < 25 anos no momento da triagem.
• Os participantes e/ou responsáveis ​​podem entender e estão dispostos a assinar um termo de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.

Critérios de Exclusão: Fase de Triagem

• Exposição prévia a qualquer inibidor de CHK1.
• Participantes com histórico de doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades de repolarização.
• Participantes com qualquer histórico de prolongamento do intervalo QTc (ou seja, intervalo QTc > 480 ms).

Critérios de Inclusão: Estratos A e B

• O participante deve ter ≥1 ano e <25 anos de idade no momento da triagem.
• O participante deve ter meduloblastoma recorrente, progressivo ou refratário do Grupo 3/Grupo 4 ou SHH (por confirmação de patologia central do tecido primário e/ou tecido recidivante). A revisão da patologia central concluída anteriormente no St. Jude Children's Research Hospital usando métodos equivalentes pode ser usada para inscrição. Nota: Grupo 3/Grupo 4 pode ser referido como Não-WNT Não-SHH (NWNS) em relatórios de patologia. Pacientes com meduloblastoma com subgrupo molecular indeterminado após revisão patológica central são elegíveis para inscrição no estrato A.
• O participante deve ter doença mensurável ou avaliável, conforme definido no protocolo.
• O participante deve ter recebido sua última dose de quimioterapia anticancerígena mielossupressora pelo menos 3 semanas antes da inscrição no estudo.

• Os participantes devem ter recebido sua última fração de radiação (incluindo CSI) pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo. Os participantes que receberam radioterapia para paliação devem ter recebido sua última fração de radiação pelo menos 2 semanas antes da inscrição no estudo.

  -- Nota: Os participantes devem ter recaído com doença recorrente, progressiva ou refratária após qualquer radioterapia anterior que não seja considerada paliativa. A radioterapia paliativa é definida como RT local de pequena porta para aliviar e/ou paliar os sintomas. (CSI, RT de cérebro inteiro, RT de campo/porta grande ou RT espinhal multinível de campo/porta grande não serão considerados paliativos em nenhuma dose.)

• O participante que estiver recebendo corticosteróides deve estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes da inscrição, sem planos de escalonamento.

• O participante deve ter uma pontuação de desempenho de Lansky (≤ 16 anos) ou Karnofsky (> 16 anos) de ≥50 e, na opinião do investigador, uma expectativa de vida mínima de pelo menos 6 semanas.

  -- Observação: Os participantes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• O participante deve ter medula óssea e função de órgão adequada, conforme definido como:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L sem suporte de fator de crescimento em 7 dias
  • Contagem de plaquetas ≥ 75x 10^9/L sem suporte de transfusão de plaquetas em 7 dias
  • Hemoglobina ≥8,0 g/dL sem suporte de transfusão de sangue em 7 dias
  • Potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio e fósforo dentro dos limites normais institucionais ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo
  • Creatinina sérica ≤ a creatinina sérica máxima com base na idade/sexo: Idade: 1 a < 2 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino, feminino); Idade: 2 a < 6 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino, feminino); Idade: 6 a < 10 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (masculino, feminino); Idade: 10 a < 13 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino, feminino); Idade: 13 a < 16 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino), 1,4 (feminino); Idade: ≥ 16 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino), 1,4 (feminino).
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN. Para os fins deste estudo, o LSN de ALT e AST é de 45 U/L.
  • bilirrubina total ≤ LSN; ou se > LSN então bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN
• Participantes do sexo feminino em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez negativo no momento da inscrição.
• Os participantes com potencial para engravidar ou ser pais devem estar dispostos a usar uma forma de controle de natalidade clinicamente aceitável durante o tratamento e por 16 semanas após a interrupção do tratamento.
• Os participantes e/ou responsável têm a capacidade de compreender e a vontade de assinar um termo de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.

Critérios de Exclusão: Estratos A e B

• Participante que está recebendo quaisquer outros agentes investigativos.
• Participantes com outros distúrbios médicos clinicamente significativos (ou seja, infecções graves ou disfunções cardíacas, pulmonares, hepáticas, psiquiátricas ou de outros órgãos significativas) que possam comprometer sua capacidade de tolerar a terapia de protocolo ou interferir nos procedimentos ou resultados do estudo.
• Participante com histórico de doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades de repolarização documentadas por um ECG padrão de 12 derivações.
• Fração de encurtamento de <27% por ECO ou fração de ejeção de <50% por estudo de radionuclídeo fechado.
• História prévia de prolongamento do QTc ou intervalo QTc > 480 mseg.
• Participantes do sexo feminino que estão amamentando uma criança.
• Os participantes são excluídos se não puderem cumprir as diretrizes listadas no apêndice I.