Valutazione della terapia LY2606368 in combinazione con ciclofosfamide o gemcitabina per bambini e adolescenti con tumori refrattari o ricorrenti di gruppo 3/gruppo 4 o medulloblastoma cerebrale SHH

Criteri di inclusione: fase di screening

• - Partecipanti con medulloblastoma ricorrente, refrattario o progressivo.
• Età ≥ 1 anno e < 25 anni al momento dello screening.
• I partecipanti e/o il tutore possono comprendere ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione: fase di screening

• Precedente esposizione a qualsiasi inibitore CHK1.
• - Partecipanti con una storia di cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e / o anomalie della ripolarizzazione.
• I partecipanti con una storia di prolungamento dell'intervallo QTc (ad es. intervallo QTc > 480 msec).

Criteri di inclusione: strati A e B

• Il partecipante deve avere un'età ≥1 anno e <25 anni al momento dello screening.
• Il partecipante deve avere un medulloblastoma ricorrente, progressivo o refrattario del gruppo 3/gruppo 4 o SHH (per conferma della patologia centrale del tessuto primario e/o del tessuto recidivato). Per l'arruolamento può essere utilizzata la revisione patologica centrale precedentemente completata presso il St. Jude Children's Research Hospital utilizzando metodi equivalenti. Nota: il Gruppo 3/Gruppo 4 può essere indicato come Non-WNT Non-SHH (NWNS) nei referti patologici. I pazienti con medulloblastoma con sottogruppo molecolare indeterminato dopo la revisione patologica centrale sono idonei per l'arruolamento nello strato A.
• Il partecipante deve avere una malattia misurabile o valutabile come definito nel protocollo.
• - Il partecipante deve aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia antitumorale mielosoppressiva almeno 3 settimane prima dell'arruolamento nello studio.

• I partecipanti devono aver avuto l'ultima frazione di radiazioni (incluso CSI) almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio. I partecipanti che hanno ricevuto radioterapia per la palliazione devono aver avuto l'ultima frazione di radiazioni almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.

  -- Nota: i partecipanti devono aver avuto una ricaduta con malattia ricorrente, progressiva o refrattaria dopo qualsiasi precedente radioterapia che non sia considerata palliativa. La radioterapia palliativa è definita come RT locale del piccolo porto per alleviare e/o attenuare i sintomi. (CSI, RT cervello intero, RT campo/porta di grandi dimensioni o RT spinale multilivello campo/porta di grandi dimensioni non saranno considerate palliative a nessuna dose.)

• Il partecipante che sta ricevendo corticosteroidi deve essere in una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento senza piani per l'escalation.

• Il partecipante deve avere un punteggio di prestazione Lansky (≤ 16 anni) o Karnofsky (> 16 anni) di ≥50 e, secondo l'opinione dello sperimentatore, un'aspettativa di vita minima di almeno 6 settimane.

  -- Nota: i partecipanti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio della prestazione.

• Il partecipante deve avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito come:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L senza supporto del fattore di crescita entro 7 giorni
  • Conta piastrinica ≥ 75x 10^9/L senza supporto di una trasfusione piastrinica entro 7 giorni
  • Emoglobina ≥8,0 g/dL senza il supporto di una trasfusione di sangue entro 7 giorni
  • Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio e fosforo entro i limiti normali istituzionali o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio
  • Creatinina sierica ≤ la creatinina sierica massima in base all'età/sesso: Età: da 1 a < 2 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 0,6 (maschi, femmine); Età: da 2 a < 6 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 0,8 (maschi, femmine); Età: da 6 a < 10 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1 (maschio, femmina); Età: da 10 a < 13 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,2 (maschi, femmine); Età: da 13 a < 16 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,5 (maschi), 1,4 (femmine); Età: ≥ 16 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,7 (maschi), 1,4 (femmine).
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN. Ai fini di questo studio, l'ULN di ALT e AST è 45 U/L.
  • Bilirubina totale ≤ ULN; o se > ULN allora bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo al momento dell'iscrizione.
• I partecipanti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico durante il trattamento e per 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento.
• I partecipanti e/o il tutore hanno la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione: strati A e B

• Partecipante che sta ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Partecipanti con altri disturbi medici clinicamente significativi (ad es. infezioni gravi o significative disfunzioni cardiache, polmonari, epatiche, psichiatriche o di altri organi) che potrebbero compromettere la loro capacità di tollerare la terapia del protocollo o interferire con le procedure o i risultati dello studio.
• - Partecipante con una storia di cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e / o anomalie della ripolarizzazione come documentato da un ECG standard a 12 derivazioni.
• Frazione di accorciamento <27% mediante ECHO o frazione di eiezione <50% mediante studio gated sui radionuclidi.
• Storia precedente di prolungamento dell'intervallo QTc o intervallo QTc > 480 msec.
• Partecipanti di sesso femminile che allattano un bambino.
• I partecipanti sono esclusi se non sono in grado di rispettare le linee guida elencate nell'appendice I.