Evaluatie van LY2606368-therapie in combinatie met cyclofosfamide of gemcitabine voor kinderen en adolescenten met refractaire of recidiverende groep 3/groep 4 of SHH medulloblastoom hersentumoren

Inclusiecriteria: screeningsfase

• Deelnemers met recidiverend, refractair of progressief medulloblastoom.
• Leeftijd ≥ 1 jaar en < 25 jaar ten tijde van de screening.
• Deelnemers en/of voogd kunnen het begrijpen en zijn bereid een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen volgens de richtlijnen van de instelling.

Uitsluitingscriteria: screeningsfase

• Eerdere blootstelling aan een CHK1-remmer.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoeningen en/of repolarisatieafwijkingen.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van QTc-verlenging (d.w.z. QTc-interval van > 480 msec).

Inclusiecriteria: Strata A en B

• Deelnemer moet ≥1 jaar en <25 jaar oud zijn op het moment van screening.
• Deelnemer moet recidiverend, progressief of refractair Groep 3/Groep 4 of SHH medulloblastoom hebben (volgens centrale pathologiebevestiging van primair weefsel en/of recidiverend weefsel). Centrale pathologiebeoordeling die eerder is voltooid in het St. Jude Children's Research Hospital met behulp van gelijkwaardige methoden, kan worden gebruikt voor inschrijving. Opmerking: Groep 3/Groep 4 kan worden aangeduid als Non-WNT Non-SHH (NWNS) in pathologierapporten. Medulloblastoompatiënten met een onbepaalde moleculaire subgroep na centrale pathologiebeoordeling komen in aanmerking voor inschrijving in stratum A.
• Deelnemer moet een meetbare of evalueerbare ziekte hebben zoals gedefinieerd in het protocol.
• De deelnemer moet zijn laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie tegen kanker ten minste 3 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gekregen.

• Deelnemers moeten hun laatste fractie van straling (inclusief CSI) ten minste 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gehad. Deelnemers die bestralingstherapie kregen voor palliatie, moeten hun laatste fractie van bestraling ten minste 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gehad.

  -- Opmerking: deelnemers moeten een recidief hebben gehad met recidiverende, progressieve of refractaire ziekte na eerdere bestralingstherapie die niet als palliatief wordt beschouwd. Palliatieve bestralingstherapie wordt gedefinieerd als lokale kleine-poort-RT om symptomen te verlichten en/of te verzachten. (CSI, volledige hersen-RT, grote veld/poort-RT of grote veld/poort multi-level spinale RT wordt bij geen enkele dosis als palliatief beschouwd.)

• Deelnemer die corticosteroïden krijgt, moet gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan inschrijving een stabiele of afnemende dosis hebben en er zijn geen plannen voor escalatie.

• Deelnemer dient een Lansky (≤ 16 jaar) of Karnofsky (> 16 jaar) prestatiescore van ≥50 te hebben en naar het oordeel van de onderzoeker een minimale levensverwachting van minimaal 6 weken.

  -- Opmerking: deelnemers die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore.

• De deelnemer moet een adequate beenmerg- en orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd als:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L zonder groeifactorondersteuning binnen 7 dagen
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75x 10^9/L zonder ondersteuning van een bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen
  • Hemoglobine ≥8,0 g/dL zonder ondersteuning van een bloedtransfusie binnen 7 dagen
  • Kalium, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium en fosfor binnen de institutionele normale limieten of gecorrigeerd tot binnen de normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie
  • Serumcreatinine ≤ de maximale serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht: Leeftijd: 1 tot < 2 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 0,6 (mannelijk, vrouwelijk); Leeftijd: 2 tot < 6 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 0,8 (mannelijk, vrouwelijk); Leeftijd: 6 tot < 10 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1 (mannelijk, vrouwelijk); Leeftijd: 10 tot < 13 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,2 (mannelijk, vrouwelijk); Leeftijd: 13 tot < 16 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,5 (mannelijk), 1,4 (vrouwelijk); Leeftijd :≥ 16 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,7 (mannelijk), 1,4 (vrouwelijk).
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN. Voor de doeleinden van deze studie is de ULN van ALT en AST 45 U/L.
  • Totaal bilirubine ≤ ULN; of indien > ULN, direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben op het moment van inschrijving.
• Deelnemers die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn een medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 16 weken na het stoppen van de behandeling.
• Deelnemers en/of voogd hebben het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen volgens de richtlijnen van de instelling.

Uitsluitingscriteria: Strata A en B

• Deelnemer die andere onderzoeksagenten ontvangt.
• Deelnemers met andere klinisch significante medische aandoeningen (d.w.z. ernstige infecties of significante hart-, long-, lever-, psychiatrische of andere orgaanstoornissen) die hun vermogen om protocoltherapie te verdragen in gevaar zouden kunnen brengen of die de studieprocedures of resultaten zouden kunnen verstoren.
• Deelnemer met een voorgeschiedenis van klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of repolarisatieafwijkingen zoals gedocumenteerd door een standaard 12-afleidingen ECG.
• Verkortingsfractie van <27% door ECHO of ejectiefractie van <50% door gated radionuclidestudie.
• Voorgeschiedenis van QTc-verlenging of QTc-interval van > 480 msec.
• Vrouwelijke deelnemers die een kind borstvoeding geven.
• Deelnemers worden uitgesloten indien zij niet kunnen voldoen aan de richtlijnen genoemd in bijlage I.