Evaluering af LY2606368 terapi i kombination med cyclophosphamid eller gemcitabin til børn og unge med refraktær eller tilbagevendende gruppe 3/gruppe 4 eller SHH medulloblastom hjernetumorer

Inklusionskriterier: Screeningsfase

• Deltagere med tilbagevendende, refraktær eller progressiv medulloblastom.
• Alder ≥ 1 år og < 25 år på screeningstidspunktet.
• Deltagere og/eller værge kan forstå og er villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i henhold til institutionelle retningslinjer.

Eksklusionskriterier: Screeningsfase

• Tidligere eksponering for enhver CHK1-hæmmer.
• Deltagere med en historie med klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller repolarisationsabnormiteter.
• Deltagere med nogen historie med QTc-forlængelse (dvs. QTc-interval på > 480 msek).

Inklusionskriterier: Strata A og B

• Deltageren skal være ≥1 år og <25 år på screeningstidspunktet.
• Deltageren skal have recidiverende, progressiv eller refraktær gruppe 3/gruppe 4 eller SHH medulloblastom (per central patologisk bekræftelse af primært væv og/eller recidiverende væv). Central patologigennemgang tidligere gennemført på St. Jude Children's Research Hospital ved hjælp af tilsvarende metoder kan bruges til indskrivning. Bemærk: Gruppe 3/Gruppe 4 kan omtales som Non-WNT Non-SHH (NWNS) i patologirapporter. Medulloblastompatienter med ubestemt molekylær undergruppe efter central patologigennemgang er kvalificerede til optagelse på stratum A.
• Deltageren skal have målbar eller evaluerbar sygdom som defineret i protokollen.
• Deltageren skal have modtaget deres sidste dosis myelosuppressiv anticancer-kemoterapi mindst 3 uger før studieindskrivning.

• Deltagerne skal have haft deres sidste fraktion af stråling (inklusive CSI) mindst 4 uger før studieoptagelse. Deltagere, der modtog strålebehandling til palliation, skal have fået deres sidste fraktion af stråling mindst 2 uger før studieoptagelse.

  -- Bemærk: Deltagerne skal have tilbagefald med tilbagevendende, progressiv eller refraktær sygdom efter enhver tidligere strålebehandling, der ikke anses for palliativ. Palliativ strålebehandling er defineret som lokal lille port RT for at lindre og/eller lindre symptomer. (CSI, helhjerne RT, stort felt/port RT eller stort felt/port multilevel spinal RT vil ikke blive betragtet som palliativ ved nogen dosis.)

• Deltager, der får kortikosteroider, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før tilmelding uden planer om eskalering.

• Deltageren skal have en Lansky (≤ 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) præstationsscore på ≥50 og efter investigatorens vurdering en forventet levetid på mindst 6 uger.

  -- Bemærk: Deltagere, der ikke er i stand til at gå på grund af lammelse, men som er oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsresultatet.

• Deltageren skal have tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret som:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L uden vækstfaktorstøtte inden for 7 dage
  • Blodpladetal ≥ 75x 10^9/L uden støtte fra en blodpladetransfusion inden for 7 dage
  • Hæmoglobin ≥8,0 g/dL uden støtte fra en blodtransfusion inden for 7 dage
  • Kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium og phosphor inden for institutionelle normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin
  • Serumkreatinin ≤ den maksimale serumkreatinin baseret på alder/køn: Alder: 1 til < 2 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (mand, kvinde); Alder: 2 til < 6 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (mand, kvinde); Alder: 6 til < 10 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1 (mandlig, kvindelig); Alder: 10 til < 13 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (mand, kvinde); Alder: 13 til < 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (han), 1,4 (hun); Alder:≥ 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (mand), 1,4 (hun).
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN. Til formålet med denne undersøgelse er ULN for ALT og AST 45 U/L.
  • Total bilirubin ≤ ULN; eller hvis > ULN, så direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest på tidspunktet for tilmeldingen.
• Deltagere i den fødedygtige eller fødende potentiale skal være villige til at bruge en medicinsk acceptabel form for prævention under behandlingen og i 16 uger efter behandlingens ophør.
• Deltagere og/eller værge har evnen til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i henhold til institutionelle retningslinjer.

Eksklusionskriterier: Strata A og B

• Deltager, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med andre klinisk signifikante medicinske lidelser (dvs. alvorlige infektioner eller betydelige hjerte-, lunge-, lever-, psykiatriske eller andre organdysfunktioner), som kunne kompromittere deres evne til at tolerere protokolbehandling eller ville forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne.
• Deltager med en anamnese med klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller repolarisationsabnormiteter som dokumenteret ved et standard 12-aflednings EKG.
• Afkortningsfraktion på <27% ved ECHO eller ejektionsfraktion på <50% ved gated radionuklidundersøgelse.
• Tidligere QTc-forlængelse eller QTc-interval på > 480 msek.
• Kvindelige deltagere, der ammer et barn.
• Deltagere udelukkes, hvis de ikke er i stand til at overholde retningslinjerne i bilag I.