Оценка терапии LY2606368 в сочетании с циклофосфамидом или гемцитабином у детей и подростков с рефрактерными или рецидивирующими опухолями головного мозга группы 3/группы 4 или SHH медуллобластомы

Критерии включения: этап скрининга

• Участники с рецидивирующей, рефрактерной или прогрессирующей медуллобластомой.
• Возраст ≥ 1 года и < 25 лет на момент скрининга.
• Участники и/или опекун могут понять и готовы подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерии исключения: фаза скрининга

• Предшествующее воздействие любого ингибитора CHK1.
• Участники с клинически значимыми, неконтролируемыми заболеваниями сердца и/или нарушениями реполяризации в анамнезе.
• Участники с любой историей удлинения интервала QTc (т.е. интервал QTc > 480 мс).

Критерии включения: слои A и B

• Участнику должно быть от 1 года до 25 лет на момент скрининга.
• У участника должна быть рецидивирующая, прогрессирующая или рефрактерная медуллобластома группы 3/группы 4 или SHH (для подтверждения центральной патологии первичной ткани и/или рецидивирующей ткани). Для зачисления можно использовать центральный патологоанатомический обзор, ранее проведенный в Детской исследовательской больнице Св. Иуды с использованием эквивалентных методов. Примечание. Группа 3/группа 4 может обозначаться в отчетах о патологии как Non-WNT Non-SHH (NWNS). Пациенты с медуллобластомой с неопределенной молекулярной подгруппой после обзора центральной патологии имеют право на зачисление в страту А.
• Участник должен иметь измеримое или оцениваемое заболевание, как определено в протоколе.
• Участник должен получить последнюю дозу миелосупрессивной противоопухолевой химиотерапии не менее чем за 3 недели до включения в исследование.

• Участники должны были пройти последнюю фракцию облучения (включая CSI) не менее чем за 4 недели до включения в исследование. Участники, получившие лучевую терапию для паллиативной терапии, должны были пройти последнюю фракцию облучения не менее чем за 2 недели до включения в исследование.

  -- Примечание. У участников должен быть рецидив рецидивирующего, прогрессирующего или рефрактерного заболевания после любой предшествующей лучевой терапии, которая не считается паллиативной. Паллиативная лучевая терапия определяется как локальная лучевая терапия с малым портом для облегчения и/или паллиативного лечения симптомов. (CSI, ЛТ всего мозга, ЛТ большого поля/порта или многоуровневая ЛТ большого поля/порта спинного мозга не будут считаться паллиативными ни при каких дозах.)

• Участник, получающий кортикостероиды, должен принимать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до регистрации без планов по увеличению дозы.

• Участник должен иметь оценку Лански (≤ 16 лет) или Карновски (> 16 лет) ≥50 и, по мнению исследователя, минимальную ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 недель.

  -- Примечание. Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки результатов.

• У участника должна быть адекватная функция костного мозга и органов, определяемая как:

  • ANC ≥ 1,0 x 10 ^ 9 / л без поддержки фактора роста в течение 7 дней
  • Количество тромбоцитов ≥ 75x10^9/л без переливания тромбоцитов в течение 7 дней
  • Гемоглобин ≥8,0 г/дл без поддержки переливания крови в течение 7 дней
  • Калий, общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, натрий и фосфор в пределах установленных норм или с поправкой на нормальные пределы с добавками перед первой дозой исследуемого препарата
  • Креатинин сыворотки ≤ максимального уровня креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола: Возраст: от 1 до < 2 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,6 (мужчины, женщины); Возраст: от 2 до < 6 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,8 (мужчины, женщины); Возраст: от 6 до < 10 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1 (мужчина, женщина); Возраст: от 10 до < 13 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,2 (мужчины, женщины); Возраст: от 13 до < 16 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,5 (мужчины), 1,4 (женщины); Возраст: ≥ 16 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,7 (мужчины), 1,4 (женщины).
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН. Для целей данного исследования ВГН АЛТ и АСТ составляет 45 ЕД/л.
  • Общий билирубин ≤ ВГН; или если > ВГН, то прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН
• Участницы женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность на момент зачисления.
• Участники деторождения или отцовства должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью во время лечения и в течение 16 недель после прекращения лечения.
• Участники и/или опекун могут понять и готовы подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерии исключения: слои A и B

• Участник, который получает любые другие исследовательские агенты.
• Участники с другими клинически значимыми медицинскими расстройствами (т.е. серьезные инфекции или выраженная сердечная, легочная, печеночная, психиатрическая или другая органная дисфункция), которые могут поставить под угрозу их способность переносить протокольную терапию или помешать процедурам или результатам исследования.
• Участник с историей клинически значимого, неконтролируемого заболевания сердца и / или нарушений реполяризации, что подтверждается стандартной ЭКГ в 12 отведениях.
• Фракция укорочения <27% по данным ECHO или фракция выброса <50% по результатам стробированного радионуклидного исследования.
• Предыдущая история удлинения QTc или интервала QTc> 480 мс.
• Женщины-участницы, кормящие ребенка грудью.
• Участники исключаются, если они не могут соблюдать правила, перечисленные в приложении I.