Endoftalmit efter intravitreala injektioner (EPIIC)

Bakgrund Användningen av intravitreala injektioner (IVI) har ökat stadigt under flera år, eftersom denna metod för läkemedelstillförsel minimerar systemisk exponering och tillåter intraokulära läkemedelsnivåer som inte kan uppnås genom systemisk eller topisk läkemedelsadministrering. Intravitreal injektion (IVI) av medel som antivaskulär endoteltillväxtfaktor (anti-VEGF) eller kortikosteroider är effektiva för flera retinala sjukdomar, inklusive åldersrelaterad makuladegeneration, makulaödem på grund av retinal venocklusion eller diabetiskt makulaödem och uveit , bland andra. Men IVI är inte utan risk för komplikationer och den mest fruktade av dessa är infektiös endoftalmit. Även om incidensen av endoftalmit varierar från 0-0,2 % per infektion, kan den kumulativa risken för patienter under sekventiell behandling uppgå till mer än 1 % efter 2 års behandling. Behandling av endoftalmit efter IVIs består i allmänhet av en glaskroppskrampning och injicering (TAI) och/eller en pars plana vitrektomi (PPV) med intravitreal injektion av antibiotika. Det finns dock ingen konsensus om den optimala behandlingen av IVI-relaterad endoftalmit. Således är ett etablerat behandlingsprotokoll för IVI-relaterad endoftalmit motiverat för att optimera patientresultaten.

Mål och innovation Syftet med denna studie är att avgöra om PPV eller TAI är överlägsen för behandling av IVI-relaterad endoftalmit. Det primära målet är att jämföra slutlig synskärpa (VA) mellan behandlingsregimer 12 månader efter behandling. Sekundära mål inkluderar subgruppsanalys mellan patienter med olika VA och demografiska variabler, kammervattenanalys, jämförelse av komplikationer och/eller behov av återbehandling och jämförelse av anatomiska resultat genom autofluorescens, optisk koherenstomografi (OCT) och OCT-angiografi (OCTA) avbildning. .

Metoder samtyckande patienter 18 år och äldre med förmodad infektiös endoftalmit efter icke-steroida intravitreala injektioner kommer att genomgå stratifierad blockering randomiserad till PPV- eller TAI-interventionsgruppen baserat på deras baslinje-VA i studieögat. Patientdemografi kommer att samlas in och en standard okulär undersökning vid baslinjen kommer att utföras.

Randomisering Stratifierad blockrandomisering (blockstorlek = 4) kommer att användas för att randomisera patienter till en av de två interventionerna enligt baslinjens synskärpa i studieögat (sämre än eller lika med handrörelser och räkning av fingrar eller sämre) Ett datorgenererat block randomiseringsdesign kommer att användas för att skapa randomiseringslistan, som kommer att laddas upp till randomiseringssystemet (RedCap). När en patient har gett sitt samtycke och registrerats i studien kommer den lokala studiekoordinatorn att komma åt randomiseringssystemet för att ange patientens tilldelade studie-ID och synskärpa. Behandlingsgruppsuppgiften kommer sedan att visas genom randomiseringssystem för studiekoordinatorn som informerar den rekryterande läkaren.

Maskering Studiepersonal som är involverad i synskärpa och bildbehandling kommer att maskeras till gruppuppgift.

Screeningprocedurer

Patienterna kommer att screenas av utredaren på samma sätt som standardpatienter. Testerna som ska utföras används vanligtvis för diagnos och uppföljning av endoftalmit. Vid varje besök (om inte annat anges) kommer patienterna att genomgå:

• Bäst korrigerad Snellen synskärpa bedömning
• Halklampsundersökning
• Tonometri
• Fundoskopi
• B-scan ultraljud (US) vid baslinjen om ögonbotten inte kan visualiseras

Bedömning och rutiner

Utöver ovanstående screeningprocedurer kommer en baslinjepatientutvärdering att utföras som kommer att innefatta noggrann dokumentation av patientens medicinska och okulära historia. Följande kommer också att utföras för varje inskriven deltagare (observera att studieprocedurer som är utöver standardvård har markerats med en asterisk*):

• *ETDRS-synskärpa mätt vid baslinjen, 3 månader, 6 månader och 12 månader: ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study) definierade en metod för synskärpa som har blivit guldstandarden för användning i ögonforskningsstudier. Ingen ytterligare risk är förknippad med att utföra ETDRS VA-mätningar.

  • Om inga bokstäver kan läsas på 4 m med ett ETDRS-diagram kommer förmågan att räkna fingrar att testas vid 1 m
  • Om det inte går att räkna fingrar kommer synen att testas för förmågan att känna igen handrörelser där det motsatta ögat kommer att vara tilltäppt och en ljuskälla riktas från bakom patienten till undersökarens hand som kommer att stå stilla eller flyttas i en rörelse pr. andra i horisontell eller vertikal riktning på ett avstånd av 60 cm från ögat. Patienten kommer sedan att identifiera riktningen för undersökarens hand. Denna procedur kommer att upprepas fem gånger och handrörelse-VA kommer att anses vara närvarande om patienten kan identifiera undersökarens agerande på minst fyra av presentationerna.
  • Ljusuppfattning (LP) kommer att testas vid 0,9 m med ett indirekt oftalmoskop vid maximal intensitet
• *Visual Function Questionnaire 25 (VFQ-25) administrerat vid baslinjen, 3 månader, 6 månader och 12 månader: ett frågeformulär utvecklat av National Eye Institute29-31 för att mäta synfunktionen i 11 domäner omfattar områden med allmän syn, okulär smärta, näraktiviteter, distansaktiviteter, synspecifik social funktion, synspecifik mental hälsa, synspecifika rollsvårigheter, synspecifikt beroende, bilkörning, färgseende och perifert syn. Ingen ytterligare risk är förknippad med att administrera VFQ-25-enkäten.
• *The 36-Item Short-Form Survey (SF-36) administrerad vid baslinjen, 1 månad och 1 år: Det är en patientrapporterad undersökning av patientens hälsa. Ingen ytterligare risk är förknippad med att administrera enkäten med 36 artiklar.
• Fundus autofluorescens vid 3 månader (obligatoriskt)
• Optos-bilder vid 3 månader och 12 månader (obligatoriskt)
• 5 OKT HD-linjebilder vid 3 månader, 6 månader och 12 månader (obligatoriskt)
• OCT-A-bilder vid 3 månader och 12 månader (valfritt)
• Paracentes i främre kammaren för att erhålla ett 0,1 ml vattenhaltigt prov före behandling: detta prov kommer att skickas för standardkulturer, gramfärgning och känslighet.
• Glaskroppsprover för att erhålla ett 0,2 ml glaskroppsprov före behandling: detta prov skickas för standardkulturer, gramfärgning och känslighet.

• Kataraktkirurgi: kan övervägas för patienter som senare utvecklar visuellt signifikanta grå starr som ett resultat av interventionen (behövs sannolikt för de i PPV-gruppen)

  • detta kommer att bedömas efter 6 månader och kataraktoperation kommer att erbjudas om grå starr är visuellt signifikant
  • om patienten avböjer, kommer grå starr att bedömas på nytt vid 9 månader och grå starr operation kommer att erbjudas igen

Pars Plana Vitrectomy Group Patienter som randomiserats till PPV-gruppen kommer att genomgå en PPV med tre portar. Patienten ska läggas till på operationslistan som ett A-fall (max 6 timmars väntan) och ingen intravitreal injektion ska utföras före operationen. En 0,1 ml vattenhaltig humor enkel omedelbart före operationen. Ett 0,2 ml glaskroppsprov kommer att tas efter att sklerotomierna har placerats. PPV-proceduren bör begränsas till kärnvitrectomi, luftvätskebyte och intravitreala injektioner (antibiotika och dexametason). Andra tamponader som silikonolja bör undvikas om möjligt. PPV kommer sedan att slutföras av kirurgen och glaskroppsprovet kommer att skickas för standardkulturer, gramfärgning och känslighet.

Tap and Inject Group Patienter som randomiserats till TAI-gruppen kommer att få ett 0,2 mL glaskroppsprov insamlat och en 0,1 mL främre kammarparacentes utförd för att skickas för standardkulturer, Gramfärgning och känslighet.

Mediciner

Efter PPV eller tryck kommer varje patient att få följande empiriska terapi:

• Intravitreal injektion av antibiotika

  • Vankomycin 1,0 mg/0,1 ml
  • Ceftazidim 2,25 mg/0,1 ml
  • Amikacin 400 mcg/0,1 ml istället för Ceftazidim vid svår penicillinallergi
• Intravitreal injektion av dexametason 400 mcg/0,1 ml
• Oral moxifloxacin 400 mg OD i 10 dagar. (börja så snart som möjligt)
• Topikal moxifloxacin 1h x 48 timmar efter behandling, sedan avsmalnande enligt behandlande läkares standardregim
• Topikal prednisolon 1 %: 1 timme x 48 timmar efter behandling, sedan avsmalnande enligt behandlande läkares standardregim
• Alla mydriatiska medel som vanligtvis används av den behandlande läkaren och enligt deras standardregim

Räddningsbehandling och riskhantering För patienter i TAI-gruppen kan PPV och reinjektion av intravitreal antibiotika övervägas om infektionen förvärras efter den första interventionen. Patienter i PPV-gruppen kan övervägas för upprepad PPV och återinjektion av intravitreal antibiotika om infektionen förvärras även efter den initiala interventionen. Det slutgiltiga beslutet om återbehandling kommer att fattas av läkaren och vad de bedömer vara i patientens bästa intresse.

Säkerhetsövervakningsplan En data- och säkerhetsövervakningsnämnd (DSMB) kommer att sammanträda årligen. Röstberättigade medlemmar i DSMB kommer att vara oberoende av rättegången. En skriftlig rapport som innehåller aktuell status för försöket, prestanda och datakvalitet, interimsdata kommer att skickas till DSMB-medlemmar av koordineringscentret för att ge DSMB-medlemmarna tillräckligt med tid att granska rapporten före mötet. Denna rapport kommer att ta upp eventuella specifika farhågor angående genomförandet av rättegången.

Dessutom kommer den lokala huvudutredaren (LPI) på varje plats att träffas varje vecka med studieteammedlemmar för att granska studiens framsteg. Dessutom, för att säkerställa att alla medlemmar utför sina roller i enlighet med de krav som krävs av forskningsetiska nämnden, kommer LPI slumpmässigt kontrollera studiekoordinatorerna och deltagarna.

TAI- och PPV-interventionerna kommer att utföras eller övervakas av kvalificerade ögonläkare. Patienterna kommer att göras fullt medvetna om riskerna och fördelarna med procedurerna. Patienterna kommer att bedömas före och efter intervention för eventuella biverkningar och kommer att övervakas noga under hela studien. Komplikationer kommer att hanteras av personalens ögonläkare och annan nödvändig ögonklinikpersonal.

Statistisk analys

Data kommer att laddas upp på elektroniskt fallrapportformulär, tillhandahållet av Applied Health Research Center ("AHRC") på St. Michael's Hospital.

Kontinuerliga variabler kommer att rapporteras som medelvärden med standardavvikelser eller median med minimi- och maximivärden, och kommer att jämföras med T-tester eller Mann-Whitney U-tester. Kategoriska mått kommer att rapporteras som antal och procent, och kommer att jämföras med Chi-kvadrat-test eller Fishers Exact-test.

ETDRS synskärpa och VFQ-25 poäng efter 3 månader, 6 månader och 12 månader kommer att jämföras mellan grupper med hjälp av ett oberoende t-test. Linjära regressionsmodeller kommer att användas för att bestämma sambandet mellan olika patientrelaterade baslinjefaktorer och slutlig ETRDS VA efter 12 månader inom varje grupp.

Koefficienter med 95 % konfidensintervall kommer att rapporteras. Ett p-värde på 0,05 kommer att övervägas för statistisk signifikans. Data kommer att analyseras med SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL).

Provstorlek En provstorleksberäkning utfördes i relation till det primära resultatet för att detektera en skillnad i ETDRS VA på 10 bokstäver (2-rads skillnad) mellan grupperna. Med en studie på 90 %, ett alfa på 0,05 och en standardavvikelse på 25 bokstäver, resulterar detta i en urvalsstorlek på 278 patienter. Om man antar 10 % avhopp krävs totalt 310 patienter (155 patienter i varje grupp).