Endophthalmitis nach intravitrealen Injektionen (EPIIC)

Hintergrund Die Verwendung von intravitrealen Injektionen (IVIs) nimmt seit mehreren Jahren stetig zu, da diese Methode der Arzneimittelabgabe die systemische Exposition minimiert und intraokulare Arzneimittelkonzentrationen ermöglicht, die durch systemische oder topische Arzneimittelverabreichung nicht erreichbar sind. Die intravitreale Injektion (IVI) von Wirkstoffen wie dem antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (Anti-VEGF) oder Kortikosteroiden ist bei mehreren Netzhauterkrankungen wirksam, einschließlich altersbedingter Makuladegeneration, Makulaödem aufgrund eines retinalen Venenverschlusses oder diabetischem Makulaödem und Uveitis , unter anderen. IVIs sind jedoch nicht ohne das Risiko von Komplikationen, und die am meisten gefürchtete ist die infektiöse Endophthalmitis. Obwohl die Inzidenz von Endophthalmitis zwischen 0 und 0,2 % pro Infektion liegt, kann das kumulative Risiko für Patienten unter sequentieller Behandlung nach 2 Behandlungsjahren mehr als 1 % betragen. Das Endophthalmitis-Management nach IVIs besteht im Allgemeinen aus einer Glaskörperentnahme und -injektion (TAI) und/oder einer Pars-plana-Vitrektomie (PPV) mit intravitrealer Injektion von Antibiotika. Es besteht jedoch kein Konsens über die optimale Behandlung von IVI-assoziierter Endophthalmitis. Daher ist ein etabliertes Behandlungsprotokoll für IVI-bedingte Endophthalmitis gerechtfertigt, um die Patientenergebnisse zu optimieren.

Ziele und Innovation Das Ziel dieser Studie ist es festzustellen, ob PPV oder TAI für die Behandlung von IVI-bedingter Endophthalmitis überlegen sind. Das primäre Ziel ist der Vergleich der endgültigen Sehschärfe (VA) zwischen den Behandlungsschemata 12 Monate nach der Behandlung. Sekundäre Ziele umfassen die Subgruppenanalyse zwischen Patienten mit unterschiedlichen VAs und demografischen Variablen, Kammerwasseranalyse, Vergleich von Komplikationen und/oder Notwendigkeit einer erneuten Behandlung und Vergleich anatomischer Ergebnisse durch Autofluoreszenz, optische Kohärenztomographie (OCT) und OCT-Angiographie (OCTA)-Bildgebung .

Methoden Einwilligende Patienten ab 18 Jahren mit vermuteter infektiöser Endophthalmitis nach nicht-steroidalen intravitrealen Injektionen werden einer stratifizierten Blockierung unterzogen, die basierend auf ihrem Ausgangs-VA im Studienauge randomisiert in die PPV- oder TAI-Interventionsgruppe eingeteilt wird. Patientendemographien werden gesammelt und eine Standard-Augenuntersuchung zu Studienbeginn wird durchgeführt.

Randomisierung Stratifizierte Block-Randomisierung (Blockgröße = 4) wird verwendet, um Patienten gemäß der Ausgangsvisusschärfe im Studienauge (schlechter als oder gleich Handbewegungen und Zählen der Finger oder schlechter) in eine der beiden Interventionen zu randomisieren. Ein computergenerierter Block Randomisierungsdesign wird verwendet, um die Randomisierungsliste zu erstellen, die in das Randomisierungssystem (RedCap) hochgeladen wird. Sobald ein Patient eingewilligt hat und in die Studie aufgenommen wurde, greift der lokale Studienkoordinator auf das Randomisierungssystem zu, um die dem Patienten zugewiesene Studien-ID und den Sehschärfestatus einzugeben. Die Behandlungsgruppenzuordnung wird dann per Randomisierungssystem dem Studienkoordinator angezeigt, der den rekrutierenden Arzt informiert.

Maskierung Studienpersonal, das an der Beurteilung der Sehschärfe und der Bildgebung beteiligt ist, wird für die Gruppenzuweisung maskiert.

Screening-Verfahren

Die Patienten werden vom Prüfarzt auf die gleiche Weise wie Standardpatienten untersucht. Die durchzuführenden Tests dienen typischerweise der Diagnose und Nachsorge einer Endophthalmitis. Bei jedem Besuch (sofern nicht anders angegeben) werden die Patienten:

• Bestkorrigierte Snellen-Sehschärfebestimmung
• Schlupflampenuntersuchung
• Tonometrie
• Fundoskopie
• B-Scan-Ultraschall (US) zu Studienbeginn, wenn der Augenhintergrund nicht sichtbar ist

Bewertung und Verfahren

Zusätzlich zu den oben genannten Screening-Verfahren wird eine grundlegende Patientenbewertung durchgeführt, die eine gründliche Dokumentation der medizinischen und okularen Vorgeschichte des Patienten umfasst. Folgendes wird auch für jeden eingeschriebenen Teilnehmer durchgeführt (beachten Sie, dass Studienverfahren, die zusätzlich zur Standardbehandlung durchgeführt werden, mit einem Sternchen * gekennzeichnet sind):

• * ETDRS-Sehschärfe gemessen zu Studienbeginn, nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten: Die Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) definierte eine Methode zur Beurteilung der Sehschärfe, die zum Goldstandard für die Verwendung in Augenforschungsstudien geworden ist. Mit der Durchführung von ETDRS-VA-Messungen ist kein zusätzliches Risiko verbunden.

  • Können mit einer ETDRS-Tafel auf 4 m keine Buchstaben gelesen werden, wird die Fingerzählfähigkeit auf 1 m geprüft
  • Wenn Finger nicht gezählt werden können, wird das Sehvermögen auf die Fähigkeit getestet, Handbewegungen zu erkennen, bei denen das gegenüberliegende Auge verdeckt wird und eine Lichtquelle von hinter dem Patienten auf die Hand des Untersuchers gerichtet wird, die stationär ist oder mit einer Bewegung pro Bewegung bewegt wird Sekunde in horizontaler oder vertikaler Richtung in einem Abstand von 60 cm vom Auge. Der Patient erkennt dann die Richtung der Hand des Untersuchers. Dieses Verfahren wird fünfmal wiederholt und Handbewegungs-VA wird als vorhanden angesehen, wenn der Patient in der Lage ist, die Aktion des Untersuchers bei mindestens vier der Präsentationen zu identifizieren.
  • Die Lichtwahrnehmung (LP) wird bei 0,9 m mit einem indirekten Ophthalmoskop bei maximaler Intensität getestet
• *Visual Function Questionnaire 25 (VFQ-25), verabreicht zu Studienbeginn, nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten: ein vom National Eye Institute29-31 entwickelter Fragebogen zur Messung der Sehfunktion in 11 Bereichen umfasst Bereiche des allgemeinen Sehens, Augenschmerzes, Nahaktivitäten, Fernaktivitäten, sehspezifisches soziales Funktionieren, sehspezifische psychische Gesundheit, sehspezifische Rollenschwierigkeiten, sehspezifische Abhängigkeit, Autofahren, Farbsehen und peripheres Sehen. Mit der Verabreichung des VFQ-25-Fragebogens ist kein zusätzliches Risiko verbunden.
• *Die 36-Punkte-Short-Form-Umfrage (SF-36), durchgeführt zu Studienbeginn, 1 Monat und 1 Jahr: Es handelt sich um eine von Patienten berichtete Umfrage zur Patientengesundheit. Mit der Verabreichung des 36-Punkte-Fragebogens in Kurzform ist kein zusätzliches Risiko verbunden.
• Fundus-Autofluoreszenz nach 3 Monaten (obligatorisch)
• Optos-Fotos nach 3 Monaten und 12 Monaten (obligatorisch)
• OCT 5 HD-Linienbilder nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten (obligatorisch)
• OCT-A-Bilder nach 3 Monaten und 12 Monaten (optional)
• Parazentese der Vorderkammer, um vor der Behandlung eine 0,1-ml-Probe aus Kammerwasser zu erhalten: Diese Probe wird für Standardkulturen, Gram-Färbung und Empfindlichkeiten eingeschickt.
• Glaskörperproben, um vor der Behandlung eine Glaskörperprobe von 0,2 ml zu erhalten: Diese Probe wird für Standardkulturen, Gram-Färbung und Empfindlichkeiten verschickt.

• Kataraktoperation: kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die infolge des Eingriffs visuell signifikante Katarakte entwickeln (wahrscheinlich erforderlich für Patienten in der PPV-Gruppe)

  • Dies wird nach 6 Monaten beurteilt und eine Kataraktoperation wird angeboten, wenn der Katarakt visuell signifikant ist
  • Wenn der Patient ablehnt, wird die Katarakt nach 9 Monaten erneut beurteilt und eine Kataraktoperation wird erneut angeboten

Pars-Plana-Vitrektomie-Gruppe Patienten, die in die PPV-Gruppe randomisiert wurden, werden einer Drei-Port-PPV unterzogen. Der Patient sollte als A-Fall in die OP-Liste aufgenommen werden (maximal 6 Stunden warten) und vor der Operation sollte keine intravitreale Injektion durchgeführt werden. 0,1 ml Kammerwasser einfach unmittelbar vor der Operation. Nach der Platzierung der Sklerotomien wird eine 0,2-ml-Glaskörperprobe entnommen. Das PPV-Verfahren sollte auf Core-Vitrektomie, Luft-Flüssigkeits-Austausch und intravitreale Injektionen (Antibiotika und Dexamethason) beschränkt werden. Andere Tamponaden wie Silikonöl sollten nach Möglichkeit vermieden werden. Das PPV wird dann vom Chirurgen abgeschlossen und die Glaskörperprobe wird für Standardkulturen, Gram-Färbung und Empfindlichkeiten eingeschickt.

Tap-and-Inject-Gruppe Bei Patienten, die randomisiert der TAI-Gruppe zugeteilt wurden, wird eine 0,2-ml-Glaskörperprobe entnommen und eine 0,1-ml-Parazentese der Vorderkammer durchgeführt, die für Standardkulturen, Gram-Färbung und Empfindlichkeiten eingeschickt wird.

Medikamente

Nach der PPV oder Klopfnadel erhält jeder Patient die folgende empirische Therapie:

• Intravitreale Injektion von Antibiotika

  • Vancomycin 1,0 mg/0,1 ml
  • Ceftazidim 2,25 mg/0,1 ml
  • Amikacin 400 mcg/0,1 ml anstelle von Ceftazidim bei schwerer Penicillinallergie
• Intravitreale Injektion von Dexamethason 400 mcg/0,1 ml
• Orales Moxifloxacin 400 mg einmal täglich für 10 Tage. (Start so bald wie möglich)
• Topisches Moxifloxacin q1h x 48 Stunden nach der Behandlung, dann ausschleichend gemäß dem Standardschema des behandelnden Arztes
• Topisches Prednisolon 1 %: q1h x 48 Stunden nach der Behandlung, dann ausschleichend gemäß dem Standardschema des behandelnden Arztes
• Jedes mydriatische Mittel, das typischerweise vom behandelnden Arzt und gemäß seinem Standardschema verwendet wird

Notfallbehandlung und Risikomanagement Bei Patienten in der TAI-Gruppe können eine PPV und eine erneute Injektion von intravitrealen Antibiotika in Betracht gezogen werden, wenn sich die Infektion nach dem ersten Eingriff verschlimmert. Patienten in der PPV-Gruppe können für eine erneute PPV und eine erneute Injektion von intravitrealen Antibiotika in Betracht gezogen werden, wenn sich die Infektion auch nach dem ersten Eingriff verschlimmert. Die endgültige Entscheidung für eine erneute Behandlung liegt im Ermessen des Arztes und im besten Interesse des Patienten.

Sicherheitsüberwachungsplan Ein Data and Safety Monitoring Board (DSMB) tritt jährlich zusammen. Stimmberechtigte Mitglieder des DSMB sind von der Verhandlung unabhängig. Ein schriftlicher Bericht mit dem aktuellen Status der Studie, Leistung und Datenqualität sowie vorläufigen Ergebnisdaten wird vom Koordinierungszentrum an die DSMB-Mitglieder gesendet, damit die DSMB-Mitglieder ausreichend Zeit haben, den Bericht vor der Sitzung zu überprüfen. Dieser Bericht wird alle spezifischen Bedenken hinsichtlich der Durchführung der Studie ansprechen.

Außerdem trifft sich der lokale Hauptprüfarzt (LPI) an jedem Standort wöchentlich mit den Mitgliedern des Studienteams, um den Fortschritt der Studie zu überprüfen. Um sicherzustellen, dass alle Mitglieder ihre Aufgaben in Übereinstimmung mit den Anforderungen des Research Ethics Board erfüllen, überprüft das LPI außerdem stichprobenartig die Studienkoordinatoren und Teilnehmer.

Die TAI- und PPV-Eingriffe werden von qualifizierten Augenärzten durchgeführt oder überwacht. Die Patienten werden umfassend über die Risiken und Vorteile der Verfahren aufgeklärt. Die Patienten werden vor und nach der Intervention auf unerwünschte Ereignisse untersucht und während der gesamten Studie engmaschig überwacht. Komplikationen werden vom Augenarzt und anderen notwendigen Mitarbeitern der Augenklinik behandelt.

Statistische Analyse

Die Daten werden auf das elektronische Fallberichtsformular hochgeladen, das vom Applied Health Research Center ("AHRC") des St. Michael's Hospital bereitgestellt wird.

Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte mit Standardabweichungen oder Median mit Minimal- und Maximalwerten angegeben und mit T-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests verglichen. Kategorische Maße werden als Anzahl und Prozentsätze angegeben und mit Chi-Quadrat-Tests oder Fisher's Exact-Test verglichen.

ETDRS-Sehschärfe und VFQ-25-Scores nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten werden zwischen den Gruppen mit einem unabhängigen t-Test verglichen. Lineare Regressionsmodelle werden verwendet, um die Beziehung zwischen verschiedenen patientenbezogenen Ausgangsfaktoren und der endgültigen ETRDS-VA nach 12 Monaten innerhalb jeder Gruppe zu bestimmen.

Koeffizienten mit 95 % Konfidenzintervallen werden gemeldet. Als statistische Signifikanz wird ein p-Wert von 0,05 angenommen. Die Daten werden mit SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL) analysiert.

Stichprobengröße Eine Berechnung der Stichprobengröße wurde in Bezug auf das primäre Ergebnis durchgeführt, um einen Unterschied im ETDRS-VA von 10 Buchstaben (2 Zeilen Unterschied) zwischen den Gruppen zu erkennen. Bei einer Studie mit Power von 90 %, einem Alpha von 0,05 und einer Standardabweichung von 25 Buchstaben ergibt dies eine Stichprobengröße von 278 Patienten. Geht man von einer Drop-out-Rate von 10 % aus, sind insgesamt 310 Patienten erforderlich (155 Patienten in jeder Gruppe).