Effekt av intrapartum syreadministration på foster och tidiga neonatala resultat (Intra-O)

Bakgrund:

Fosterbesvär som hänvisar till fostrets hjärtfrekvens på mindre än 120 eller mer än 160 slag per minut (Pildner von Steinburg et al., 2013) under förlossningen är en av de bidragande faktorerna till dåliga resultat hos nyfödda. En del av dessa nyfödda kommer att kräva ingrepp efter födseln såsom återupplivning, syrgasbehandling, antibiotika och långvariga sjukhusinläggningar. Enligt en retrospektiv studie i Nigeria föddes 23 % av de foster som diagnostiserats med fosterbesvär med asfyxi som är en viktig orsak till nyfödda dödsfall (Adanikin & Awoleke, 2017). Flera insatser för att optimera fostrets välbefinnande när förberedelser inför födseln inleds har föreslagits. Dessa inkluderar fostervatteninfusion, moderns positionering, tokolys, syretillförsel och intravenös vätskebolus (Bullens, van Runnard Heimel, van der Hout-van, & Oei, 2015; Simpson, 2007). Granskningar av tekniker för intrauterin återupplivning har rapporterat tillräckliga bevis för användning av tokolys och moderns ompositionering för att förbättra fostrets pH och Apgar-poäng (Bullens et al., 2015; Velayudhareddy & Kirankumar, 2010). Även om syrgas används i flera miljöer för intrauterin återupplivning (Dawood & Al-Arnous, 2002; Siriussawakul et al., 2014), är dess effekt när det används under förlossningen för att hantera fosterbesvär fortfarande diskutabel. I en Cochrane-översikt för att utvärdera effektiviteten av syretillförsel för att förhindra fosterbesvär, hittades endast två kliniska prövningar. Det fanns bevis för att fostrets arteriella partialtryck av syre förbättrades genom syreadministration även om det fanns en negativ effekt på pH-nivåerna. Det finns inte tillräckligt med bevis för att rekommendera eller motbevisa användning av syrgas för intrauterin återupplivning (Fawole & Hofmeyr, 2012). Detta skapar därför tillräcklig jämvikt för att genomföra denna studie. I en miljö med låga resurser där gravida kvinnor är mest benägna att ha anemi, lider av malaria och andra infektioner, behöver syrets roll för intrauterin återupplivning undersökas.

Syfte: Denna studie kommer att utvärdera effekten av administrering av syre till kvinnor med fosterbesvär i det första skedet av förlossningen på foster och tidiga neonatala resultat i en miljö med låga resurser.

Hypotes: Administrering av 100 % syre under 15 minuter till kvinnor med fosterbesvär kommer att minska graden av fosterbesvär med 30 % i det första skedet av förlossningen.

Studiedesign: En randomiserad klinisk prövning med parallellt uppdrag kommer att genomföras.

Inställning: Rättegången kommer att äga rum på Gulu regionala och Kawempe nationella remisssjukhus i Uganda.

Studiepopulation: Studiepopulationen kommer att bestå av gravida kvinnor i det första skedet av förlossningen (det vill säga mellan 4-10 cm livmoderhalsvidgning).

Provstorlek: Med hjälp av Kelsey-formeln för beräkning av urvalsstorlek för randomiserade kontrollerade studier, med ett förhållande mellan intervention och kontroller på 1:1, kommer 1108 kvinnor att rekryteras.

Randomisering Blockrandomisering kommer att göras för att minska risken för bias i studien och säkerställa att var och en av de två grupperna har lika många deltagare. En sekvens av variabla blockstorlekar (4, 6 och 8) kommer att genereras med hjälp av STATA 15 av en statistiker som inte kommer att ingå i studiegruppen.

Tilldelning och döljande: Tilldelningsdöljandet kommer att göras av apotekaren i Uganda som kommer att ansvara för förvaring av kontroll- och interventionsgasflaskorna och förse dem med liknande manipulationssäkra jackor. Apotekaren kommer att få randomiseringssekvensen från statistikern och märka varje maskerad cylinder med en uppsättning deltagares serienummer. Kopior av dessa serienummer kommer att gömmas i ogenomskinliga kuvert och ges till forskningsassistenter.

Blindning/maskering: Detta kommer att vara en dubbelblind studie där deltagarna, utredaren, forskningsassistenter och resultatbedömare inte känner till deltagarna som tilldelats vare sig interventions- eller kontrollarm i studien. Avblindning av allokering kommer att göras om förekomsten av allvarliga biverkningar ökar över studieplatsens frekvenser som motiverar undersökning av datasäkerhetsövervakningsnämnden. I det här fallet kommer avblindningen att göras för datasäkerhetsövervakningsstyrelsen (DSMB) och inte för forskargruppen.

Studieprocedurer Kvinnor vars foster utvecklar onormal fosterhjärtfrekvens vid intermittent auskultation kommer att utvärderas för förekomst av fosterbesvär av en forskningsassistent. Diagnos av fosterbesvär kommer att bekräftas på basis av fosterhjärtövervakning under 10 minuter med hjälp av en Moyo fostermonitor av utbildade studieassistenter. En FHR under 120 eller över 160 slag per minut kommer att betraktas som fosterbesvär Standardvård: Alla kvinnor med fosterbesvär kommer att få aktuell standardvård som kan inkludera uppmuntran att ta orala vätskor, administrering av intravenösa vätskor såsom Ringers laktat, normal koksaltlösning eller dextros, modern lateral positionering och avbrytande av oxytocininfusionen om kvinnan genomgår induktion eller augmentation.

Interventionen: Kvinnor som tilldelats interventionsarmen kommer att få 100 % syre, 10 liter per minut via ansiktsmask utan återandning i 15 minuter. Kontrollgruppen kommer att få medicinsk luft som innehåller 21 % syre. 10 liter per minut via en ansiktsmask utan re-breather i 15 minuter.

Övervakning och uppföljning: Fosterns hjärtfrekvens kommer att övervakas efter att interventionen påbörjats var 15:e minut i 1 timme eller tills kvinnan föder barnet beroende på vilken som kommer först. Efter en timmes övervakning kommer fostrets hjärtfrekvens att övervakas enligt sjukhusets protokoll som är var 15:e minut om fostrets hjärtfrekvens fortfarande är onormal eller var 30:e minut om den normaliseras. Uppföljning kommer att göras fram till 7 dagar efter leverans.

Datainsamling Huvudutredare och forskningsassistenter kommer att samla in personlig, sociodemografisk och graviditetsrelaterad data. Fallregisterformulär (CRF) kommer att användas för att samla in patientdemografiska data, moderns egenskaper och resultat av fostrets hjärtfrekvensövervakning. Dessa formulär kommer att fyllas i av de forskningsassistenter som tilldelats det aktuella skiftet. Data från laboratorietester kommer också att fyllas i CRF. En kopia av resultaten kommer att förvaras i patientens sjukhusjournal. En studiekoordinator vid varje studieplats kommer att se till att all data för varje patient har registrerats korrekt dagligen och/eller innan kvinnan skrivs ut.

Datahantering Daglig elektronisk inmatning kommer att göras från pappers-CRFs av forskningsassistenterna. Data kommer att matas in i Epidata programvara 3.0 under studieperioden. Dessa data kommer att kontrolleras för fullständighet dagligen och eventuell saknad data hämtas innan deltagarna skrivs ut vanligtvis inom 24 timmar. CRF:erna kommer att förvaras i ett låsbart skåp placerat på förlossningsavdelningen med nyckeln endast tillgänglig för forskargruppen. Den elektroniska informationen kommer att lagras på en lösenordsskyddad dator som endast är tillgänglig för huvudutredaren.

Dataanalys Analys kommer att ske enligt avsikt att behandla. Kvinnor i kontrollgruppen som av en eller annan anledning behöver syrgas ska inte nekas behandlingen men kommer ändå att analyseras enligt sina ursprungligen tilldelade grupper. Alla deltagare som är randomiserade kommer att analyseras inklusive de som hoppar av av den ena eller andra anledningen. Orsaker till avhopp kommer att anges i flödesschemat för patientregistrering.

Data kommer att matas in i STATA 15-programvaran för analys. Beskrivande statistik kommer att beräknas för att analysera likheter och skillnader i interventions- och kontrollgruppen. Enkla chi-kvadrater kommer att användas för att bedöma skillnader i studiegrupperna. Det förväntade resultatet i de två grupperna kommer att analyseras kategoriskt och andelen deltagare vars fostrets hjärtfrekvens normaliserats inom 30 minuter kommer att bestämmas. Effekten av syrgasbehandling på tidiga neonatala resultat kommer också att bestämmas med hjälp av en multivariabel logistisk regressionsmodell. Oddskvoter kommer att beräknas för att fastställa samband mellan utfalls- och prediktorvariablerna.

Kvalitetskontroll: Allokeringsdöljning och blindning kommer att göras för att förbättra studiens noggrannhet och metodiska kvalitet. Fostrets hjärtfrekvens kommer att bedömas objektivt med hjälp av Moyo fosterpulsmätare. Forskningsassistenter kommer att utbildas innan studien startar och löpande stödhandledning kommer att göras. Alla procedurer kommer att följa de föreskrivna standardprocedurerna som utvecklats i samråd med tillgänglig litteratur. Data som samlas in på CRF:erna kommer att kontrolleras för fullständighet av platskoordinatorerna och matas in i programvaran regelbundet för rengöring. Fortlöpande övervakning av studieövervakaren och DSMB kommer att göras samt besök från den etiska kommittén för att säkerställa efterlevnaden av de etiska principerna.

Rapportering av biverkningar och allvarliga biverkningar Normobaric Oxygen är ett läkemedel i kategori A för gravida kvinnor och är därför förknippat med minimala risker. Mindre biverkningar (AE) kan innefatta; hosta, bröstsmärtor, lätt dyspné/hypoventilation, sjukdomskänsla, illamående eller stickningar på huden. Dessa tecken och symtom uppträder endast om syret administreras i mer än 6 timmar.

Allvarliga biverkningar (SAE) kommer att inkludera men inte begränsat till allvarliga moderns komplikationer såsom antepartumblödning, postpartumblödning, disseminerad intravaskulär koagulopati (DIC), dödfödsel, neonatal död och mödradöd. Huvudutredaren (PI) kommer att meddelas om eventuella AE och SAE inom 48 timmar. I händelse av en SAE kommer den att rapporteras av PI till den primära etiska kommittén inom 7 dagar. Enligt Uganda National Council of Science and Technologys riktlinjer kommer SAEs att rapporteras till DSMB, National drug Authority och den etiska kommittén.

Etiska överväganden Etiskt godkännande erhölls från kommittén för högre grader av forskning och etik (HDREC) vid School of Health Sciences, Makerere University och National Council for higher education. Godkännande erhölls också från Ugandas nationella läkemedelsmyndighet och administrativa tillstånd från båda studieplatserna. Muntligt och skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från deltagare i studien.