Wpływ podawania tlenu śródporodowego na wyniki płodu i wczesnego noworodka (Intra-O)

Tło:

Niepokój płodu, który odnosi się do tętna płodu poniżej 120 lub powyżej 160 uderzeń na minutę podczas porodu (Pildner von Steinburg i in., 2013) jest jednym z czynników przyczyniających się do złych wyników noworodków. Część tych noworodków będzie wymagała interwencji po urodzeniu, takich jak resuscytacja, tlenoterapia, antybiotyki i przedłużone pobyty w szpitalu. Według retrospektywnego badania przeprowadzonego w Nigerii, 23% płodów, u których zdiagnozowano problemy płodowe, urodziło się z asfiksją, która jest główną przyczyną zgonów noworodków (Adanikin i Awoleke, 2017). Zasugerowano kilka interwencji mających na celu optymalizację dobrostanu płodu w ramach przygotowań do porodu. Obejmują one amnioinfuzję, ułożenie matki, tokolizę, podawanie tlenu i dożylny bolus płynów (Bullens, van Runnard Heimel, van der Hout-van i Oei, 2015; Simpson, 2007). Przeglądy technik resuscytacji wewnątrzmacicznej dostarczyły wystarczających dowodów na stosowanie tokolizy i zmiany pozycji matki w celu poprawy pH płodu i punktów w skali Apgar (Bullens i in., 2015; Velayudhareddy i Kirankumar, 2010). Chociaż tlen jest stosowany w kilku sytuacjach podczas resuscytacji wewnątrzmacicznej (Dawood i Al-Arnous, 2002; Siriussawakul i in., 2014), jego wpływ podczas porodu w celu opanowania zaburzeń płodu pozostaje dyskusyjny. W przeglądzie Cochrane dotyczącym oceny skuteczności podawania tlenu w zapobieganiu zagrożeniom płodu znaleziono tylko dwa badania kliniczne. Istnieją dowody na to, że ciśnienie cząstkowe tlenu w tętnicach płodu uległo poprawie po podaniu tlenu, chociaż miało to negatywny wpływ na poziomy pH. Nie ma wystarczających dowodów, aby zalecić lub odrzucić stosowanie tlenu do resuscytacji wewnątrzmacicznej (Fawole i Hofmeyr, 2012). Stwarza to zatem wystarczającą równowagę do podjęcia tego badania. W warunkach o niskim poziomie zasobów, gdzie kobiety w ciąży są najbardziej narażone na anemię, cierpią na malarię i inne infekcje, należy zbadać rolę tlenu w resuscytacji wewnątrzmacicznej.

Cel: W tym badaniu zostanie oceniony wpływ podawania tlenu kobietom z zaburzeniami płodu w pierwszej fazie porodu na wyniki płodu i wczesne noworodki w warunkach o niskim poziomie zasobów.

Hipoteza: Podawanie 100% tlenu przez 15 minut kobietom z zaburzeniami płodu zmniejszy częstość występowania zaburzeń płodu o 30% w pierwszej fazie porodu.

Projekt badania: zostanie przeprowadzone randomizowane badanie kliniczne z równoległym przydziałem.

Otoczenie: Badanie odbędzie się w regionalnych szpitalach referencyjnych Gulu i Kawempe National w Ugandzie.

Populacja badana: Populacja badana będzie składała się z ciężarnych w pierwszym okresie porodu (tj. rozwarcia szyjki macicy między 4-10 cm).

Wielkość próby: Używając wzoru Kelseya do obliczenia wielkości próby dla randomizowanych badań kontrolowanych, ze stosunkiem interwencji do kontroli 1:1, zostanie zrekrutowanych 1108 kobiet.

Randomizacja Randomizacja blokowa zostanie przeprowadzona w celu zmniejszenia ryzyka błędu systematycznego w badaniu i zapewnienia równej liczby uczestników w obu grupach. Sekwencja zmiennych rozmiarów bloków (4, 6 i 8) zostanie wygenerowana przy użyciu STATA 15 przez statystyka, który nie będzie częścią zespołu badawczego.

Przydział i ukrycie: Ukrycie przydziału zostanie wykonane przez farmaceutę w Ugandzie, który będzie odpowiedzialny za przechowywanie butli z gazem kontrolnym i interwencyjnym oraz ubieranie ich w podobne osłony zabezpieczające przed manipulacją. Farmaceuta otrzyma sekwencję randomizacji od statystyki i oznaczy każdy zamaskowany cylinder zestawem numerów seryjnych uczestnika. Kopie tych numerów seryjnych zostaną ukryte w nieprzezroczystych kopertach i przekazane asystentom badawczym.

Zaślepienie/maskowanie: będzie to badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestnicy, badacz, asystenci naukowi i osoby oceniające wyniki nie będą znać uczestników przydzielonych do grupy interwencji lub grupy kontrolnej badania. Odślepienie przydziału zostanie wykonane, jeśli liczba poważnych zdarzeń niepożądanych wzrośnie powyżej wskaźników ośrodka badawczego, co uzasadnia zbadanie przez radę monitorującą bezpieczeństwo danych. W takim przypadku ujawnienie zostanie przeprowadzone dla rady monitorującej bezpieczeństwo danych (DSMB), a nie dla zespołu badawczego.

Procedury badania Kobiety, u których płodów rozwinęła się nieprawidłowa czynność serca płodu podczas przerywanego osłuchiwania, zostaną ocenione przez asystenta badawczego pod kątem obecności zagrożenia płodu. Rozpoznanie zagrożenia płodu zostanie potwierdzone na podstawie monitorowania pracy serca płodu przez 10 minut przy użyciu monitora płodu Moyo przez przeszkolonych asystentów badawczych. FHR poniżej 120 lub powyżej 160 uderzeń na minutę będzie uważane za zagrożenie dla płodu Standardowa opieka: Wszystkie kobiety z zagrożeniem dla płodu otrzymają aktualny standard opieki, który może obejmować zachęcanie do przyjmowania płynów doustnych, podawanie płynów dożylnych, takich jak mleczan Ringera, sól fizjologiczna lub dekstrozy, ułożenie matki na boku i zatrzymanie wlewu oksytocyny, jeśli kobieta przechodzi indukcję lub augmentację.

Interwencja: Kobiety przydzielone do grupy interwencyjnej będą otrzymywać 100% tlenu, 10 litrów na minutę przez maskę na twarz bez ponownego oddychania przez 15 minut. Grupa kontrolna otrzyma powietrze medyczne zawierające 21% tlenu. 10 litrów na minutę przez nieoddychającą maskę na twarz przez 15 minut.

Monitorowanie i obserwacja: Tętno płodu będzie monitorowane po rozpoczęciu interwencji co 15 minut przez 1 godzinę lub do momentu porodu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Po godzinie monitorowania tętno płodu będzie monitorowane zgodnie z protokołami szpitalnymi, czyli co 15 minut, jeśli tętno płodu jest nadal nieprawidłowe lub co 30 minut, jeśli się unormuje. Kontrola będzie prowadzona do 7 dni po porodzie.

Gromadzenie danych Główny badacz i asystenci naukowi będą zbierać dane osobowe, socjodemograficzne i dotyczące ciąży. Formularze dokumentacji przypadku (CRF) będą wykorzystywane do zbierania danych demograficznych pacjentów, charakterystyki matki i wyników monitorowania tętna płodu. Formularze te będą wypełniane przez asystentów badawczych przydzielonych do danej zmiany. Dane z badań laboratoryjnych zostaną również wprowadzone do CRF. Kopia wyników będzie przechowywana w dokumentacji szpitalnej pacjenta. Koordynator badania w każdym ośrodku badawczym dopilnuje, aby wszystkie dane dotyczące każdego pacjenta zostały prawidłowo zebrane codziennie i/lub przed wypisaniem kobiety.

Zarządzanie danymi Codzienny wpis elektroniczny będzie wykonywany z papierowych CRF przez asystentów badawczych. Dane będą wprowadzane do oprogramowania Epidata 3.0 w okresie studiów. Dane te będą codziennie sprawdzane pod kątem kompletności, a wszelkie brakujące dane będą pobierane przed wypisaniem uczestników, zazwyczaj w ciągu 24 godzin. CRF będą przechowywane w zamykanej szafce umieszczonej na sali porodowej z kluczem dostępnym tylko dla zespołu badawczego. Dane elektroniczne będą przechowywane na chronionym hasłem komputerze, do którego dostęp ma tylko kierownik projektu.

Analiza danych Analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zamiarem leczenia. Kobietom z grupy kontrolnej, które z tego czy innego powodu wymagają tlenu, nie należy odmawiać leczenia, ale nadal będą one analizowane zgodnie z pierwotnie przydzielonymi im grupami. Wszyscy losowi uczestnicy zostaną przeanalizowani, w tym ci, którzy odpadli z tego czy innego powodu. Powody rezygnacji zostaną podane na schemacie rejestracji pacjentów.

Dane zostaną wprowadzone do oprogramowania STATA 15 w celu analizy. Statystyki opisowe zostaną obliczone w celu analizy podobieństw i różnic w grupie interwencyjnej i kontrolnej. Do oceny różnic w badanych grupach zostaną użyte proste chi-kwadraty. Oczekiwany wynik w obu grupach zostanie kategorycznie przeanalizowany i określone zostaną proporcje uczestniczek, u których tętno płodu unormowało się w ciągu 30 minut. Wpływ terapii tlenowej na wczesne wyniki noworodków zostanie również określony przy użyciu modelu regresji logistycznej z wieloma zmiennymi. Ilorazy szans zostaną obliczone w celu określenia powiązań między zmiennymi wyniku i predyktorami.

Kontrola jakości: Ukrywanie i zaślepianie alokacji zostanie przeprowadzone w celu poprawy dyscypliny i jakości metodologicznej badania. Tętno płodu zostanie ocenione obiektywnie za pomocą monitora tętna płodu Moyo. Asystenci naukowi zostaną przeszkoleni przed rozpoczęciem badania i zapewniony zostanie stały nadzór pomocniczy. Wszystkie procedury będą zgodne z zalecanymi standardowymi procedurami operacyjnymi opracowanymi w porozumieniu z dostępną literaturą. Dane zebrane w CRF będą sprawdzane pod kątem kompletności przez koordynatorów witryny i regularnie wprowadzane do oprogramowania w celu czyszczenia. Prowadzone będą bieżące monitorowanie przez monitorującego badanie i DSMB, a także wizyty komisji etycznej w celu zapewnienia przestrzegania zasad etycznych.

Zgłaszane zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane Tlen normobaryczny jest lekiem kategorii A dla kobiet w ciąży i dlatego wiąże się z minimalnym ryzykiem. Drobne zdarzenia niepożądane (AE) mogą obejmować; kaszel, ból w klatce piersiowej, łagodna duszność/ hipowentylacja, złe samopoczucie, nudności lub uczucie mrowienia na skórze. Te oznaki i objawy występują tylko wtedy, gdy tlen jest podawany przez ponad 6 godzin.

Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) obejmują między innymi poważne powikłania u matki, takie jak krwotok przedporodowy, krwotok poporodowy, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), martwe porody, śmierć noworodka i śmierć matki. Główny badacz (PI) zostanie powiadomiony o wszelkich AE i SAE w ciągu 48 godzin. W przypadku SAE zostanie to zgłoszone przez PI do głównej komisji etycznej w ciągu 7 dni. Zgodnie z wytycznymi Krajowej Rady ds. Nauki i Technologii Ugandy SAE będą zgłaszane do DSMB, Krajowego Urzędu ds. Leków i Komisji Etyki.

Względy etyczne Zgodę etyczną uzyskano od komisji ds. badań i etyki wyższych stopni naukowych (HDREC) w Szkole Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Makerere oraz Krajowej Rady ds. Szkolnictwa Wyższego. Otrzymano również zgodę krajowego organu ds. narkotyków w Ugandzie oraz zezwolenia administracyjne z obu ośrodków badawczych. Ustna i pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od uczestników badania.