Effetto della somministrazione intrapartum di ossigeno sugli esiti fetali e neonatali precoci (Intra-O)

Sfondo:

L'angoscia fetale che si riferisce a una frequenza cardiaca fetale inferiore a 120 o superiore a 160 battiti al minuto (Pildner von Steinburg et al., 2013) durante il travaglio è uno dei fattori che contribuiscono a scarsi risultati neonatali. Una parte di questi neonati richiederà interventi dopo la nascita come rianimazione, ossigenoterapia, antibiotici e ricoveri ospedalieri prolungati. Secondo uno studio retrospettivo in Nigeria, il 23% dei feti con diagnosi di sofferenza fetale sono nati con asfissia, che è una delle principali cause di morte neonatale (Adanikin & Awoleke, 2017). Sono stati suggeriti diversi interventi per ottimizzare il benessere fetale mentre vengono istituiti i preparativi per la nascita. Questi includono amnio-infusione, posizionamento materno, tocolisi, somministrazione di ossigeno e bolo di liquidi per via endovenosa (Bullens, van Runnard Heimel, van der Hout-van, & Oei, 2015; Simpson, 2007). Le revisioni delle tecniche di rianimazione intrauterina hanno riportato prove sufficienti per l'uso della tocolisi e del riposizionamento materno per migliorare il pH fetale e i punteggi Apgar (Bullens et al., 2015; Velayudhareddy & Kirankumar, 2010). Sebbene l'ossigeno sia utilizzato in diversi contesti per la rianimazione intrauterina (Dawood & Al-Arnous, 2002; Siriussawakul et al., 2014), il suo effetto quando utilizzato in travaglio per la gestione della sofferenza fetale rimane discutibile. In una revisione Cochrane per valutare l'efficacia della somministrazione di ossigeno nella prevenzione del disagio fetale, sono stati trovati solo due studi clinici. C'erano prove che le pressioni arteriose parziali fetali dell'ossigeno erano migliorate dalla somministrazione di ossigeno, sebbene vi fosse un effetto negativo sui livelli di pH. Non ci sono prove sufficienti per raccomandare o smentire l'uso dell'ossigeno per la rianimazione intrauterina (Fawole & Hofmeyr, 2012). Ciò crea quindi un equilibrio sufficiente per intraprendere questo studio. In contesti con poche risorse, dove le donne incinte hanno maggiori probabilità di soffrire di anemia, malaria e altre infezioni, è necessario esplorare il ruolo dell'ossigeno per la rianimazione intrauterina.

Obiettivo: Questo studio valuterà l'effetto della somministrazione di ossigeno a donne con sofferenza fetale nella prima fase del travaglio sugli esiti fetali e neonatali precoci in un ambiente con poche risorse.

Ipotesi: la somministrazione di ossigeno al 100% per 15 minuti a donne con sofferenza fetale ridurrà il tasso di sofferenza fetale del 30% nella prima fase del travaglio.

Disegno dello studio: verrà condotto uno studio clinico randomizzato con assegnazione parallela.

Ambiente: la sperimentazione si svolgerà negli ospedali di riferimento regionali di Gulu e Kawempe National in Uganda.

Popolazione dello studio: la popolazione dello studio sarà composta da donne in gravidanza nella prima fase del travaglio (ovvero tra 4-10 cm di dilatazione cervicale).

Dimensione del campione: utilizzando la formula di Kelsey per il calcolo della dimensione del campione per studi controllati randomizzati, con un rapporto di intervento rispetto ai controlli di 1:1, verranno reclutate 1108 donne.

Randomizzazione Verrà eseguita una randomizzazione a blocchi per ridurre il rischio di bias nello studio e garantire che ciascuno dei due gruppi abbia un numero uguale di partecipanti. Una sequenza di blocchi di dimensioni variabili (4, 6 e 8) sarà generata utilizzando STATA 15 da uno statistico che non farà parte del gruppo di studio.

Allocazione e occultamento: L'occultamento dell'allocazione sarà effettuato dal farmacista in Uganda che sarà incaricato dello stoccaggio delle bombole di gas di controllo e intervento e di vestirle con simili giacche antimanomissione. Il farmacista riceverà la sequenza di randomizzazione dallo statistico ed etichetterà ogni cilindro mascherato con una serie di numeri di serie dei partecipanti. Copie di questi numeri di serie saranno nascoste in buste opache e consegnate agli assistenti di ricerca.

Accecamento/mascheramento: si tratterà di uno studio in doppio cieco in cui i partecipanti, lo sperimentatore, gli assistenti alla ricerca e i valutatori dei risultati non conosceranno i partecipanti assegnati all'intervento o al braccio di controllo dello studio. Lo smascheramento dell'assegnazione verrà effettuato se il verificarsi di eventi avversi gravi supera i tassi del sito di studio che giustificano un'indagine da parte del comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati. In questo caso, lo smascheramento sarà effettuato per il Data Safety Monitoring Board (DSMB) e non per il gruppo di ricerca.

Procedure dello studio Le donne i cui feti sviluppano una frequenza cardiaca fetale anormale all'auscultazione intermittente saranno valutate per la presenza di sofferenza fetale da un assistente di ricerca. La diagnosi di sofferenza fetale sarà confermata sulla base del monitoraggio del cuore fetale per 10 minuti utilizzando un monitor fetale Moyo dagli assistenti di ricerca dello studio addestrati. Una frequenza cardiaca fetale inferiore a 120 o superiore a 160 battiti al minuto sarà considerata sofferenza fetale Cure standard: tutte le donne con sofferenza fetale riceveranno l'attuale standard di cura che può includere, incoraggiamento ad assumere fluidi orali, somministrazione di fluidi per via endovenosa come Ringer lattato, soluzione fisiologica normale o destrosio, posizionamento laterale materno e interruzione dell'infusione di ossitocina se la donna è sottoposta a induzione o aumento.

L'intervento: le donne assegnate al braccio di intervento riceveranno il 100% di ossigeno, 10 litri al minuto tramite maschera facciale non rebreather per 15 minuti. Il gruppo di controllo riceverà aria medica che contiene il 21% di ossigeno. 10 litri al minuto tramite una maschera facciale non rebreather per 15 minuti.

Monitoraggio e follow-up: la frequenza cardiaca fetale verrà monitorata dopo l'inizio dell'intervento ogni 15 minuti per 1 ora o fino a quando la donna partorirà il bambino, a seconda di quale dei due viene prima. Dopo un'ora di monitoraggio, la frequenza cardiaca fetale verrà monitorata secondo i protocolli ospedalieri, ovvero ogni 15 minuti se la frequenza cardiaca fetale è ancora anormale o ogni 30 minuti se si normalizza. Il follow-up verrà effettuato fino a 7 giorni dopo la consegna.

Raccolta dei dati Il ricercatore principale e gli assistenti di ricerca raccoglieranno dati personali, socio-demografici e relativi alla gravidanza. I moduli di registrazione dei casi (CRF) verranno utilizzati per raccogliere dati demografici del paziente, caratteristiche materne e risultati del monitoraggio della frequenza cardiaca fetale. Questi moduli saranno compilati dagli assistenti di ricerca assegnati al turno specifico. Anche i dati dei test di laboratorio saranno inseriti nelle CRF. Una copia dei risultati verrà conservata nella cartella clinica del paziente. Un coordinatore dello studio in ciascun centro dello studio assicurerà che tutti i dati per ciascun paziente siano stati correttamente acquisiti quotidianamente e/o prima che la donna venga dimessa.

Gestione dei dati L'inserimento elettronico giornaliero dalle CRF cartacee sarà effettuato dagli assegnisti di ricerca. I dati verranno inseriti nel software Epidata 3.0 durante il periodo di studio. Questi dati verranno controllati giornalmente per la completezza e tutti i dati mancanti recuperati prima che i partecipanti vengano dimessi di solito in 24 ore. I CRF saranno conservati in un armadio chiuso a chiave posto nel reparto travaglio con la chiave accessibile solo al gruppo di ricerca. I dati elettronici saranno archiviati su un computer protetto da password accessibile solo dal ricercatore principale.

Analisi dei dati L'analisi avverrà in base all'intenzione di trattare. Alle donne del gruppo di controllo che per un motivo o per l'altro necessitano di ossigeno non verrà negato il trattamento ma saranno comunque analizzate secondo i gruppi originariamente assegnati. Verranno analizzati tutti i partecipanti randomizzati, compresi quelli che abbandonano per un motivo o per l'altro. I motivi dell'abbandono saranno forniti nel diagramma di flusso dell'arruolamento dei pazienti.

I dati verranno inseriti nel software STATA 15 per l'analisi. Saranno calcolate statistiche descrittive per analizzare somiglianze e differenze nel gruppo di intervento e di controllo. Semplici chi-quadro saranno utilizzati per valutare le differenze nei gruppi di studio. Il risultato atteso nei due gruppi sarà analizzato categoricamente e verranno determinate le proporzioni dei partecipanti la cui frequenza cardiaca fetale si è normalizzata entro 30 minuti. L'effetto dell'ossigenoterapia sugli esiti neonatali precoci sarà inoltre determinato utilizzando un modello di regressione logistica multivariabile. Verranno calcolati gli odds ratio per determinare le associazioni tra il risultato e le variabili predittive.

Controllo di qualità: l'occultamento e l'accecamento dell'assegnazione saranno effettuati per migliorare il rigore e la qualità metodologica dello studio. La frequenza cardiaca fetale sarà valutata oggettivamente utilizzando il monitor della frequenza cardiaca fetale Moyo. Gli assistenti di ricerca saranno formati prima dell'inizio dello studio e verrà effettuata la supervisione del supporto continuo. Tutte le procedure seguiranno le procedure operative standard prescritte sviluppate consultando la letteratura disponibile. I dati raccolti sui CRF saranno controllati per completezza dai coordinatori del sito e inseriti regolarmente nel software per la pulizia. Verrà effettuato un monitoraggio continuo da parte del monitor dello studio e del DSMB, nonché visite del comitato etico per garantire il rispetto dei principi etici.

Segnalazione di eventi avversi ed eventi avversi gravi L'ossigeno normobarico è un farmaco di categoria A per le donne in gravidanza ed è pertanto associato a rischi minimi. Gli eventi avversi minori (AE) possono includere; tosse, dolore toracico, lieve dispnea/ipoventilazione, malessere, nausea o sensazione di formicolio sulla pelle. Questi segni e sintomi si verificano solo se l'ossigeno viene somministrato per più di 6 ore.

Gli eventi avversi gravi (SAE) includeranno, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gravi complicanze materne come emorragia antepartum, emorragia postpartum, coagulopatia intravascolare disseminata (DIC), nascita morta, morte neonatale e morte materna. Il ricercatore principale (PI) verrà informato di qualsiasi EA e SAE entro 48 ore. In caso di SAE, sarà segnalato dal PI al comitato etico primario entro 7 giorni. Secondo le linee guida del consiglio nazionale della scienza e della tecnologia dell'Uganda, gli SAE saranno segnalati al DSMB, all'autorità nazionale per la droga e al comitato etico.

Considerazioni etiche L'approvazione etica è stata ottenuta dal comitato per la ricerca e l'etica dei gradi superiori (HDREC) presso la School of Health Sciences, l'Università di Makerere e il Consiglio nazionale per l'istruzione superiore. L'approvazione è stata ricevuta anche dall'autorità nazionale antidroga dell'Uganda e autorizzazioni amministrative da entrambi i siti di studio. Il consenso informato verbale e scritto sarà ottenuto dai partecipanti allo studio.