Wirkung der intrapartalen Sauerstoffverabreichung auf fetale und frühneonatale Ergebnisse (Intra-O)

Hintergrund:

Fetaler Distress, der sich auf eine fetale Herzfrequenz von weniger als 120 oder mehr als 160 Schlägen pro Minute (Pildner von Steinburg et al., 2013) während der Wehen bezieht, ist einer der Faktoren, die zu schlechten Neugeborenenergebnissen beitragen. Ein Teil dieser Neugeborenen benötigt nach der Geburt Interventionen wie Wiederbelebung, Sauerstofftherapie, Antibiotika und verlängerte Krankenhausaufenthalte. Laut einer retrospektiven Studie in Nigeria wurden 23 % der Föten, bei denen fetales Distress diagnostiziert wurde, mit Asphyxie geboren, was eine der Hauptursachen für Todesfälle bei Neugeborenen ist (Adanikin & Awoleke, 2017). Mehrere Interventionen zur Optimierung des fötalen Wohlbefindens während der Geburtsvorbereitungen wurden vorgeschlagen. Dazu gehören Amnioinfusion, Lagerung der Mutter, Tokolyse, Sauerstoffgabe und intravenöser Flüssigkeitsbolus (Bullens, van Runnard Heimel, van der Hout-van, & Oei, 2015; Simpson, 2007). Übersichtsarbeiten zu intrauterinen Reanimationstechniken haben ausreichende Beweise für die Verwendung von Tokolyse und mütterlicher Reposition zur Verbesserung des fötalen pH-Werts und der Apgar-Scores geliefert (Bullens et al., 2015; Velayudhareddy & Kirankumar, 2010). Obwohl Sauerstoff in mehreren Situationen zur intrauterinen Reanimation verwendet wird (Dawood & Al-Arnous, 2002; Siriussawakul et al., 2014), bleibt seine Wirkung bei der Anwendung während der Wehen zur Bewältigung fetaler Belastungen umstritten. In einem Cochrane-Review zur Bewertung der Wirksamkeit der Sauerstoffgabe zur Vorbeugung von fetalem Distress wurden nur zwei klinische Studien gefunden. Es gab Hinweise darauf, dass die fetalen arteriellen Sauerstoffpartialdrücke durch die Sauerstoffgabe verbessert wurden, obwohl es einen negativen Effekt auf den pH-Wert gab. Es gibt keine ausreichenden Beweise, um die Verwendung von Sauerstoff für die intrauterine Reanimation zu empfehlen oder zu widerlegen (Fawole & Hofmeyr, 2012). Dies schafft daher genügend Gleichgewicht, um diese Studie durchzuführen. In einer Umgebung mit geringen Ressourcen, in der schwangere Frauen am ehesten an Anämie leiden, an Malaria und anderen Infektionen leiden, muss die Rolle von Sauerstoff für die intrauterine Reanimation untersucht werden.

Ziel: Diese Studie wird die Wirkung der Verabreichung von Sauerstoff an Frauen mit fötaler Distress in der ersten Phase der Wehen auf die fetalen und frühen neonatalen Ergebnisse in einer Umgebung mit geringen Ressourcen bewerten.

Hypothese: Die Verabreichung von 100 % Sauerstoff für 15 Minuten an Frauen mit fötaler Distress reduziert die Rate der fötalen Distress um 30 % in der ersten Phase der Wehen.

Studiendesign: Es wird eine randomisierte klinische Studie mit Parallelvergabe durchgeführt.

Rahmen: Die Studie wird in den Überweisungskrankenhäusern Gulu Regional und Kawempe National in Uganda durchgeführt.

Studienpopulation: Die Studienpopulation besteht aus schwangeren Frauen in der ersten Phase der Wehen (d. h. zwischen 4 und 10 cm Zervixdilatation).

Stichprobengröße: Unter Verwendung der Kelsey-Formel zur Berechnung der Stichprobengröße für randomisierte kontrollierte Studien, mit einem Verhältnis von Intervention zu Kontrollen von 1:1, werden 1108 Frauen rekrutiert.

Randomisierung Es wird eine Block-Randomisierung durchgeführt, um das Bias-Risiko in der Studie zu verringern und sicherzustellen, dass jede der beiden Gruppen die gleiche Anzahl von Teilnehmern hat. Eine Folge von variablen Blockgrößen (4, 6 und 8) wird unter Verwendung von STATA 15 von einem Statistiker generiert, der nicht Teil des Studienteams sein wird.

Zuordnung und Verschleierung: Die Verschleierung der Zuordnung erfolgt durch den Apotheker in Uganda, der für die Lagerung der Kontroll- und Interventionsgasflaschen verantwortlich ist und sie mit ähnlichen manipulationssicheren Jacken ausstattet. Der Apotheker erhält die Randomisierungssequenz vom Statistiker und etikettiert jeden maskierten Zylinder mit einer Reihe von Seriennummern der Teilnehmer. Kopien dieser Seriennummern werden in undurchsichtigen Umschlägen versteckt und an Forschungsassistenten weitergegeben.

Verblindung/Maskierung: Dies ist eine Doppelblindstudie, bei der die Teilnehmer, der Prüfarzt, die Forschungsassistenten und die Ergebnisbewerter die Teilnehmer, die entweder dem Interventions- oder dem Kontrollarm der Studie zugeordnet sind, nicht kennen. Die Zuteilung wird entblindet, wenn das Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse über die Raten des Studienzentrums hinaus ansteigt, die eine Untersuchung durch das Überwachungsgremium für Datensicherheit rechtfertigen. In diesem Fall erfolgt die Entblindung für das Data Safety Monitoring Board (DSMB) und nicht für das Forschungsteam.

Studienverfahren Frauen, deren Feten bei intermittierender Auskultation eine anormale fetale Herzfrequenz entwickeln, werden von einem Forschungsassistenten auf das Vorhandensein von fötalem Distress untersucht. Die Diagnose einer fötalen Belastung wird auf der Grundlage einer 10-minütigen fetalen Herzüberwachung mit einem Moyo-Fetalmonitor durch die geschulten Studienassistenten bestätigt. Eine FHF unter 120 oder über 160 Schlägen pro Minute wird als fötales Distress betrachtet. Standardbehandlung: Alle Frauen mit fetalem Distress erhalten den aktuellen Standard der Behandlung, die die Aufforderung zur Einnahme oraler Flüssigkeiten, die Verabreichung intravenöser Flüssigkeiten wie Ringer-Laktat oder normale Kochsalzlösung umfassen kann oder Dextrose, mütterliche Seitenlagerung und Stoppen der Oxytocin-Infusion, wenn sich die Frau einer Induktion oder Augmentation unterzieht.

Die Intervention: Frauen, die dem Interventionsarm zugeordnet sind, erhalten 15 Minuten lang 100 % Sauerstoff, 10 Liter pro Minute, über eine Gesichtsmaske ohne Rückatmung. Die Kontrollgruppe erhält medizinische Luft, die 21 % Sauerstoff enthält. 10 Liter pro Minute über eine Atemschutzmaske für 15 Minuten.

Überwachung und Nachsorge: Die fetale Herzfrequenz wird nach Beginn des Eingriffs alle 15 Minuten für 1 Stunde oder bis die Frau das Baby entbindet, überwacht, je nachdem, was zuerst eintritt. Nach einer einstündigen Überwachung wird die fetale Herzfrequenz gemäß den Krankenhausprotokollen überwacht, dh alle 15 Minuten, wenn die fetale Herzfrequenz immer noch anormal ist, oder alle 30 Minuten, wenn sie sich normalisiert. Die Nachverfolgung erfolgt bis 7 Tage nach Lieferung.

Datenerhebung Der Studienleiter und die wissenschaftlichen Mitarbeiter erheben personenbezogene, soziodemografische und schwangerschaftsbezogene Daten. Fallaufzeichnungsformulare (CRFs) werden verwendet, um demografische Patientendaten, mütterliche Merkmale und Ergebnisse der fetalen Herzfrequenzüberwachung zu sammeln. Diese Formulare werden von den der jeweiligen Schicht zugeordneten wissenschaftlichen Hilfskräften ausgefüllt. Daten aus Labortests werden ebenfalls in die CRFs eingetragen. Eine Kopie der Ergebnisse wird in der Krankenhausakte des Patienten aufbewahrt. Ein Studienkoordinator an jedem Studienzentrum stellt sicher, dass alle Daten für jeden Patienten täglich und/oder vor der Entlassung der Frau ordnungsgemäß erfasst wurden.

Datenverwaltung Die tägliche elektronische Eingabe erfolgt aus den Papier-CRFs durch die wissenschaftlichen Mitarbeiter. Die Daten werden während des Studienzeitraums in die Epidata-Software 3.0 eingegeben. Diese Daten werden täglich auf Vollständigkeit überprüft und fehlende Daten nachgeholt, bevor die Teilnehmer in der Regel innerhalb von 24 Stunden entlassen werden. Die CRFs werden in einem abschließbaren Schrank auf der Entbindungsstation aufbewahrt, wobei der Schlüssel nur dem Forschungsteam zugänglich ist. Die elektronischen Daten werden auf einem passwortgeschützten Computer gespeichert, auf den nur der Hauptforscher zugreifen kann.

Datenanalyse Die Analyse erfolgt gemäß Behandlungsabsicht. Frauen in der Kontrollgruppe, die aus irgendeinem Grund Sauerstoff benötigen, wird die Behandlung nicht verweigert, sie werden jedoch weiterhin gemäß ihren ursprünglich zugewiesenen Gruppen analysiert. Alle randomisierten Teilnehmer werden analysiert, einschließlich derjenigen, die aus dem einen oder anderen Grund abbrechen. Die Gründe für den Abbruch werden im Flussdiagramm zur Patientenregistrierung angegeben.

Die Daten werden zur Analyse in die Software STATA 15 eingegeben. Beschreibende Statistiken werden berechnet, um Ähnlichkeiten und Unterschiede in der Interventions- und Kontrollgruppe zu analysieren. Zur Bewertung der Unterschiede in den Studiengruppen werden einfache Chi-Quadrate verwendet. Das erwartete Ergebnis in den beiden Gruppen wird kategorisch analysiert und die Anteile der Teilnehmer, deren fötale Herzfrequenz sich innerhalb von 30 Minuten normalisiert hat, werden bestimmt. Die Wirkung der Sauerstofftherapie auf die frühen Neugeborenenergebnisse wird auch unter Verwendung eines multivariablen logistischen Regressionsmodells bestimmt. Odds Ratios werden berechnet, um Assoziationen zwischen den Ergebnis- und Prädiktorenvariablen zu bestimmen.

Qualitätskontrolle: Um die Strenge und methodische Qualität der Studie zu verbessern, werden die Zuordnung verschleiert und verblindet. Die fetale Herzfrequenz wird objektiv mit dem fetalen Herzfrequenzmonitor von Moyo beurteilt. Wissenschaftliche Hilfskräfte werden vor Beginn des Studiums geschult und es erfolgt eine laufende Betreuung. Alle Verfahren folgen den vorgeschriebenen Standardarbeitsanweisungen, die in Absprache mit der verfügbaren Literatur entwickelt wurden. Die auf den CRFs erhobenen Daten werden von den Standortkoordinatoren auf Vollständigkeit geprüft und regelmäßig zur Bereinigung in die Software eingegeben. Eine laufende Überwachung durch den Studienmonitor und das DSMB wird ebenso durchgeführt wie Besuche der Ethikkommission, um die Einhaltung der ethischen Grundsätze sicherzustellen.

Meldung von unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen Normobaric Oxygen ist ein Medikament der Kategorie A für schwangere Frauen und daher mit minimalen Risiken verbunden. Zu den geringfügigen unerwünschten Ereignissen (AE) können gehören: Husten, Brustschmerzen, leichte Dyspnoe/ Hypoventilation, Unwohlsein, Übelkeit oder Kribbeln auf der Haut. Diese Anzeichen und Symptome treten nur auf, wenn der Sauerstoff länger als 6 Stunden verabreicht wird.

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) gehören unter anderem schwerwiegende mütterliche Komplikationen wie antepartale Blutung, postpartale Blutung, disseminierte intravaskuläre Koagulopathie (DIC), Totgeburt, Tod des Neugeborenen und Tod der Mutter. Der Hauptprüfarzt (PI) wird innerhalb von 48 Stunden über alle AE und SAE informiert. Im Falle eines SAE wird dies vom PI innerhalb von 7 Tagen an die primäre Ethikkommission gemeldet. Gemäß den Richtlinien des Uganda National Council of Science and Technology werden SUEs dem DSMB, der Nationalen Arzneimittelbehörde und der Ethikkommission gemeldet.

Ethische Erwägungen Die ethische Genehmigung wurde von der Higher Degrees Research and Ethics (HDREC)-Kommission an der School of Health Sciences, der Makerere University und dem National Council for Higher Education eingeholt. Die Genehmigung wurde auch von der nationalen Arzneimittelbehörde Ugandas und von beiden Studienzentren erteilt. Von den Studienteilnehmern wird eine mündliche und schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.