Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

ENABLE (engagerande tullliknande receptorsignalering för B-cellslymfom chimär antigenreceptorterapi) (ENABLE-1)

19 augusti 2024 uppdaterad av: Malaghan Institute of Medical Research

En fas I-dosupptrappningsförsök med autologa tredje generationens anti-CD19 chimära antigenreceptor-T-celler (WZTL-002) för återfallande och refraktära B-cellslymfom

Denna fas 1-studie med öppen dosupptrappning i ett enda centrum syftar till att identifiera en säker dos av tredje generationens anti-CD19 CAR T-celler (WZTL-002) vid behandling av patienter med återfall eller refraktär (r/r) B- cell Non Hodgkin-lymfom, för användning i ytterligare effektprövningar.

Studieöversikt

Status

Aktiv, inte rekryterande

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Detta är en fas 1 dosökningsstudie, utformad för att utvärdera säkerheten, genomförbarheten, effektiviteten och kinetiken för tredje generationens autologa anti-CD19 CAR T-celler, WZTL-002, hos patienter med recidiverande eller refraktär B-cells non-Hodgkin lymfom utan andra botande alternativ. En 3+3 dosökningsdesign kommer att användas för att identifiera en maximal tolererad dos (MTD) av WZTL-002 med hjälp av fördefinierade kriterier för dosbegränsande toxicitet (DLT).

Berättigade deltagare kommer att genomgå leukaferes för att skörda perifera mononukleära blodceller, utgångsmaterialet för tillverkningen av den autologa tredje generationens anti-CD19 CAR T-cellprodukt, WZTL-002. Efter WZTL-002-tillverkning och bekräftelse på att kriterierna för produktfrisättning är uppfyllda, kommer deltagarna att få lymfodpletterande kemoterapi bestående av fludarabin och cyklofosfamid på dagarna -5 till och med dag -3. WZTL-002 kommer att administreras intravenöst dag 0 som en engångsdos.

Efter administrering av WZTL-002 kommer deltagarna att övervakas noggrant under 14 dagar, inklusive riktade bedömningar för de specifika CAR T-cellsrelaterade toxiciteterna av Cytokine Release Syndrome (CRS) och Immune Effector Cell Neurotoxicity Syndrome (ICANS). Initial DLT-bedömning kommer att ske dag 21 efter WZTL-002-infusion. En PET/CT-skanning för att bedöma behandlingssvaret kommer att äga rum 3 månader efter WZTL-002-infusion, vilket markerar slutet på den primära uppföljningsperioden. Den sekundära uppföljningsperioden kommer att ske mellan 3 månader upp till 2 år efter WZTL-002-behandling. Långtidsuppföljning inom studien kommer att ske årligen från 2 till 5 år efter WZTL-002-behandling, med ytterligare uppföljning inom Centre for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMT) Cellular Therapies Registry och Australasian Bone Marrow Transplant Recipient Registry (ABMTRR). Förutom kliniska data innehåller denna studie provinsamling för explorativa endpoints inklusive serumcytokinprofil efter WZTL-002-infusion och WZTL-002 expansion, persistens och fenotyp.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

30

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Nya Zeeland
      • Wellington, Nya Zeeland, 6021
        • Wellington Hospital, Te Whatu Ora Health New Zealand Capital Coast & Hutt Valley

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

16 år till 75 år (Barn, Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Ålder 16 till 75 år (inklusive)
  • Biopsibevisat återfall eller behandlingsrefraktärt aggressivt B-cell non-Hodgkin-lymfom av följande undertyper enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering: DLBCL och dess varianter, PMBCL, tFL, FL, MCL
  • Krav på behandling enligt utredarens uppfattning
  • Inga andra läkande behandlingar tillgängliga eller inte lämpliga på grund av patient- eller sjukdomsegenskaper eller brist på stamcellsdonator
  • Malignitet dokumenterad att uttrycka CD19 baserat på flödescytometrisk eller immunhistokemisk färgning
  • Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke för denna studie
  • Förväntad livslängd från icke-lymfomrelaterade orsaker > 12 månader
  • European Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 2 inklusive
  • Adekvat hematologisk funktion, definierad av neutrofiler ≥ 1,0 × 10^9/L och trombocyter ≥ 50 × 10^9/L

  • Ingen allvarlig hjärt-, lung-, lever- eller njursjukdom.

    • Serumbilirubin < 2,5 gånger Övre normalgräns (ULN)
    • Uppskattad kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min med den modifierade Cockroft Gault-uppskattningen eller bedömd genom direkt mätning
    • Hjärtutstötningsfraktion ≥ 50 % enligt ekokardiogram eller MUGA-skanning
    • Syremättnad > 92 % på rumsluft
    • Lungornas diffusa kapacitet för kolmonoxid (DLCO) eller kolmonoxidöverföringskoefficient (KCO), forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1) och forcerad vitalkapacitet (FVC) är alla ≥ 50 % av förutsagt av spirometri efter korrigering för hemoglobin och /eller volym vid lungfunktionstestning.

Exklusions kriterier:

  • Bekräftad aktiv eller tidigare involvering av centrala nervsystemet (CNS) av lymfom. Hos patienter med klinisk misstanke om CNS-sjukdom måste lumbalpunktion och MR-hjärna utföras
  • Aktiv CNS-patologi inklusive: epilepsi, anfall under det föregående året, afasi, pares, stroke, demens, psykos under det föregående året, allvarlig hjärnskada, Parkinsons sjukdom eller cerebellär sjukdom
  • Richters syndrom
  • Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppression
  • Tidigare solid organtransplantation
  • Allogen stamcellstransplantation inom de föregående tre månaderna eller fortfarande kräver systemisk immunsuppression
  • Aktuell grad II - IV akut transplantat mot värdsjukdom (GVHD), någon tidigare grad IV akut GVHD eller nuvarande måttlig eller svår kronisk GVHD
  • Behov av systemiska kortikosteroider för att behandla ett annat tillstånd än B-NHL med en daglig dos på ≥ 10 mg prednison (eller motsvarande)
  • Perifera blodlymfocyter < 0,5 x 10^9/L bedömt med fullständigt blodvärde
  • CD3+ T-celler från perifert blod < 350/μL bedömt med lymfocytundergruppsanalys
  • Dräktig eller ammande hona
  • Kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda högeffektiva preventivmetoder under studiedeltagandet och i minst 1 år efter administrering av WZTL-002
  • Män som inte är villiga att använda högeffektiva preventivmetoder under studiedeltagandet och i minst 1 år efter administrering av WZTL-002
  • Män som har en gravid partner och inte är villiga att använda kondom när de utför sexuell aktivitet under studiedeltagandet och i minst 3 månader efter administrering av WZTL-002
  • Deltagare med känd känslighet för immunglobulin eller komponenter i undersökningsprodukten (IP)
  • Tidigare aktiv malignitet annan än B-cellsmalignitet inom två år före inskrivningen, med undantag av: adekvat behandlat in situ-karcinom i livmoderhalsen; adekvat behandlat basalcellscancer (BCC) eller lokaliserat skivepitelcancer (SCC) i huden; annan lokaliserad malignitet kirurgiskt avlägsnad (eller radikalbehandlad med annan behandlingsmodalitet) med kurativ avsikt
  • Aktuell eller tidigare infektion med humant immunbristvirus (HIV).
  • Vaccination med ett levande virus under de föregående fyra veckorna
  • Behandling med en purinanalog inom de föregående fyra veckorna
  • Behandling med alemtuzumab under de föregående 12 veckorna
  • Tidigare genterapi, inklusive tidigare anti-CD19 chimär antigenreceptor T-cellsterapi
  • Mottagande av ett prövningsläkemedel inom en annan klinisk prövning inom de föregående fyra veckorna
  • Otillräckligt kontrollerad systemisk infektion

  • Serologisk status som återspeglar aktiv viral hepatit B eller någon historia av hepatit C-infektion enligt följande:

    • Närvaro av hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb). Patienter med närvaro av HBcAb, men frånvaro av HBsAg, är berättigade om hepatit B-virus (HBV) DNA inte kan detekteras (< 20 IE), och om de är villiga att få lämplig antiviral profylax.
    • Förekomst av antikropp mot hepatit C-virus (HCV).
  • Närvaro av New York Heart Association (NYHA) klass 2 eller högre hjärtsymtom som inte är relaterade till lymfom
  • Betydande samtidiga sjukdomar som enligt utredarens uppfattning skulle göra patienten till en olämplig kandidat för prövningen
  • Deltagare som har nedsatt kapacitet eller någon omständighet som skulle hindra dem från att förstå och ge informerat samtycke i enlighet med ICH-GCP (International Conference on Harmonisation, Good Clinical Practice)
  • Deltagaren ger inte sitt samtycke till att registrera sig i International Cellular Therapy Registry

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: WZTL002-1 (1928T2z CAR T-celler)

En startdos av WZTL-002 på 5 × 10^4 CAR T-celler/kg har valts ut med fyra möjliga dosnivåkohorter föreslagna.

Upptrappning till en kohort med högre dos kommer att baseras på bedömning av dosbegränsande toxiciteter för att fastställa säkerheten vid en given dosnivå.
Biologisk: WZTL002-1 (1928T2z CAR-T-celler)
WZTL-002 innefattar autologa tredje generationens anti-CD19 chimära antigenreceptor T-celler (betecknade 1928T2z). Den chimära antigenreceptorn i WZTL-002 inkorporerar det FMC63 anti-CD19 lösliga kedjans variabla fragment extracellulärt och delar av både CD28 och Toll/interleukin-1 receptor (TIR) ​​domänen av Toll Like Receptor 2 (TLR2) som intracellulär samstimulerande domäner, tillsammans med CD3ζ. WZTL-002 (autologa 1928T2z CAR T-celler) kommer att administreras på D0 som en enda IV-infusion, efter lymfodpletterande kemoterapi.
Läkemedel: Cyklofosfamid och Fludarabin lymfodpletterande kemoterapi
Cyklofosfamid 500 mg/m^2 IV på dagarna -5 till -3, inklusive. Fludarabin 30 mg/m^2 IV på dagarna -5 till -3, inklusive

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal och svårighetsgrad av biverkningar utvärderade av CTCAE v5.0, med undantag för Cytokine Release Syndrome och Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, som kommer att bedömas genom ASTCT konsensusgraderingskriterier
Tidsram: 3 månader efter administrering
Bestäm säkerhetsprofilen för WZTL-002, anti-CD19 CAR T-celler genom att mäta frekvens och svårighetsgrad av biverkningar
3 månader efter administrering

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Genomförbarhet av tillverkning
Tidsram: 3 månader efter administrering
Att undersöka genomförbarheten av tillverkning och behandling med WZTL-002, som bestäms av andelen inskrivna deltagare som genomgår minst en studie-leukaferesprocedur som får WZTL-002
3 månader efter administrering
Total svarsfrekvens
Tidsram: 3 månader efter administrering
Att uppskatta den totala svarsfrekvensen (ORR) som bestäms av fullständig respons (CR) plus partiell respons (PR) 3 månader efter administrering av WZTL-002
3 månader efter administrering
Kumulativ CR-grad
Tidsram: 6 månader efter administrering
För att bestämma den kumulativa CR-frekvensen 6 månader efter administrering av WZTL-002
6 månader efter administrering
Återfallsfri överlevnad
Tidsram: 24 månader efter administrering
Att uppskatta den återfallsfria överlevnaden (RFS) för patienter som behandlats med WZTL-002 under en period av 24 månader efter administrering av WZTL-002
24 månader efter administrering
Total överlevnad
Tidsram: 24 månader efter administrering
Att uppskatta den totala överlevnadsfördelningen (OS) för patienter som behandlats med WZTL-002 under en period av 24 månader efter administrering av WZTL-002
24 månader efter administrering
Rekommenderad dos
Tidsram: 3 månader efter administrering
För att bestämma den rekommenderade fas 2-dosen av WZTL-002 för behandling av R/R B-NHL
3 månader efter administrering

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Malaghan Institute of Medical Research

Samarbetspartners

Wellington Zhaotai Therapies Limited

Utredare

  • Huvudutredare: Robert Weinkove, MBBS, PhD, Te Whatu Ora Health New Zealand Capital Coast & Hutt Valley

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

11 oktober 2019

Primärt slutförande (Faktisk)

12 juni 2024

Avslutad studie (Beräknad)

1 mars 2029

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

29 juli 2019

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

6 augusti 2019

Första postat (Faktisk)

8 augusti 2019

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

21 augusti 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

19 augusti 2024

Senast verifierad

1 augusti 2024

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • WZTL002-1
  • U1111-1216-2053 (Annan identifierare: World Health Organisation)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

All IPD som ligger bakom resulterar i en publicering

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera