ENABLE (Engaging Toll-like Receptor Signaling for B-cell Lymphoma Chimeric Antigen Receptor Therapy) (ENABLE)

Einschlusskriterien:

• Alter 16 bis 75 Jahre (einschließlich)
• Durch Biopsie nachgewiesenes rezidiviertes oder behandlungsrefraktäres aggressives B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom der folgenden Subtypen gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO): DLBCL und seine Varianten, PMBCL, tFL, FL, MCL
• Behandlungsbedarf nach Ansicht des Untersuchers
• Keine anderen kurativen Behandlungen verfügbar oder aufgrund von Patienten- oder Krankheitsmerkmalen oder fehlendem Stammzellspender nicht geeignet
• Malignität dokumentiert, um CD19 zu exprimieren, basierend auf durchflusszytometrischer oder immunhistochemischer Färbung
• Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung für diese Studie
• Lebenserwartung aus nicht lymphombedingten Ursachen von > 12 Monaten
• Leistungsstatus der European Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis einschließlich 2
• Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch Neutrophile ≥ 1,0 × 10^9/L und Thrombozyten ≥ 50 × 10^9/L

• Keine schweren Herz-, Lungen-, Leber- oder Nierenerkrankungen.

  • Serum-Bilirubin < 2,5-fach Obere Normgrenze (ULN)
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min unter Verwendung der modifizierten Cockroft-Gault-Schätzung oder wie durch direkte Messung bestimmt
  • Herzauswurffraktion ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan
  • Sauerstoffsättigungen > 92 % in der Raumluft
  • Die diffuse Kapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) oder der Kohlenmonoxid-Transferkoeffizient (KCO), das forcierte Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) und die forcierte Vitalkapazität (FVC) sind alle ≥ 50 % des durch Spirometrie vorhergesagten Wertes nach Korrektur für Hämoglobin und /oder Lautstärke bei Lungenfunktionstests.

Ausschlusskriterien:

• Bestätigte aktive oder frühere Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch ein Lymphom. Bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine ZNS-Erkrankung müssen eine Lumbalpunktion und ein MRT des Gehirns durchgeführt werden
• Aktive ZNS-Pathologie einschließlich: Epilepsie, Krampfanfall innerhalb des vorangegangenen Jahres, Aphasie, Parese, Schlaganfall, Demenz, Psychose innerhalb des vorangegangenen Jahres, schwere Hirnverletzung, Parkinson-Krankheit oder Kleinhirnerkrankung
• Richter-Syndrom
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert
• Vorherige solide Organtransplantation
• Allogene Stammzelltransplantation innerhalb der vorangegangenen drei Monate oder noch systemische Immunsuppression erforderlich
• Akute Graft-versus-Host-Disease (GVHD) Grad II–IV, akute GVHD Grad IV oder aktuelle mittelschwere oder schwere chronische GVHD
• Notwendigkeit systemischer Kortikosteroide zur Behandlung einer anderen Erkrankung als B-NHL bei einer Tagesdosis von ≥ 10 mg Prednison (oder Äquivalent)
• Lymphozyten im peripheren Blut < 0,5 x 10^9/L, wie durch vollständiges Blutbild bestimmt
• CD3+-T-Zellen im peripheren Blut < 350/μl, wie durch Lymphozyten-Untergruppenanalyse bestimmt
• Schwangere oder stillende Frau
• Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Studienteilnahme und für mindestens 1 Jahr nach der Verabreichung von WZTL-002 nicht bereit sind, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden
• Männer, die während der Studienteilnahme und für mindestens 1 Jahr nach der Verabreichung von WZTL-002 nicht bereit sind, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden
• Männer, die eine schwangere Partnerin haben und nicht bereit sind, während der Teilnahme an der Studie und für mindestens 3 Monate nach der Verabreichung von WZTL-002 bei sexuellen Aktivitäten ein Kondom zu verwenden
• Teilnehmer mit bekannter Empfindlichkeit gegenüber Immunglobulin oder Komponenten des Prüfpräparats (IP)
• Vorgeschichte einer anderen aktiven Malignität als B-Zell-Malignität innerhalb von zwei Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme von: angemessen behandeltem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses; angemessen behandeltes Basalzellkarzinom (BCC) oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom (SCC) der Haut; andere lokalisierte Malignität, die mit kurativer Absicht chirurgisch reseziert (oder radikal mit einer anderen Behandlungsmethode behandelt) wurde
• Aktuelle oder frühere Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Impfung mit einem Lebendvirus innerhalb der vorangegangenen vier Wochen
• Behandlung mit einem Purin-Analogon innerhalb der vorangegangenen vier Wochen
• Behandlung mit Alemtuzumab innerhalb der letzten 12 Wochen
• Vorherige Gentherapie, einschließlich vorheriger chimärer Anti-CD19-Antigenrezeptor-T-Zelltherapie
• Erhalt eines Prüfpräparats im Rahmen einer anderen klinischen Studie innerhalb der vorangegangenen vier Wochen
• Unzureichend kontrollierte systemische Infektion

• Serologischer Status, der eine aktive virale Hepatitis B oder eine Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte widerspiegelt, wie folgt:

  • Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb). Patienten mit HBcAb, aber ohne HBsAg sind geeignet, wenn die DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) nicht nachweisbar ist (< 20 IE) und wenn sie bereit sind, eine angemessene antivirale Prophylaxe zu erhalten.
  • Vorhandensein von Antikörpern gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Vorhandensein von kardialen Symptomen der Klasse 2 oder höher der New York Heart Association (NYHA), die nicht mit einem Lymphom zusammenhängen
• Signifikante Begleiterkrankungen, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes zu einem ungeeigneten Kandidaten für die Studie machen würden
• Teilnehmer, die eine eingeschränkte Fähigkeit haben oder Umstände haben, die sie daran hindern würden, ihre Einverständniserklärung gemäß ICH-GCP (International Conference on Harmonisation, Good Clinical Practice) zu verstehen und abzugeben
• Der Teilnehmer erteilt keine Zustimmung zur Registrierung im International Cellular Therapy Registry