ENABLE (Activación de la señalización del receptor tipo Toll para la terapia del receptor de antígeno quimérico del linfoma de células B) (ENABLE-1)

Criterios de inclusión:

• Edad 16 a 75 años (inclusive)
• Linfoma no Hodgkin de células B agresivo refractario al tratamiento o en recaída comprobado por biopsia de los siguientes subtipos según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS): DLBCL y sus variantes, PMBCL, tFL, FL, MCL
• Requisito de tratamiento en opinión del investigador
• No hay otros tratamientos curativos disponibles, o no son adecuados debido a las características del paciente o de la enfermedad o falta de donante de células madre
• Neoplasia maligna documentada para expresar CD19 según la tinción de citometría de flujo o inmunohistoquímica
• Provisión de consentimiento informado por escrito para este estudio
• Esperanza de vida por causas no relacionadas con el linfoma > 12 meses
• Estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico Europeo (ECOG) de 0 a 2 inclusive
• Función hematológica adecuada, definida por neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L y plaquetas ≥ 50 × 10^9/L

• Sin enfermedad cardíaca, pulmonar, hepática o renal grave.

  • Bilirrubina sérica < 2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  • Depuración de creatinina estimada (CrCl) ≥ 50 ml/min utilizando la estimación modificada de Cockroft Gault o evaluada mediante medición directa
  • Fracción de eyección cardíaca ≥ 50% según lo determinado por ecocardiograma o exploración MUGA
  • Saturaciones de oxígeno > 92% en aire ambiente
  • La capacidad difusa de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) o el coeficiente de transferencia de monóxido de carbono (KCO), el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) y la capacidad vital forzada (FVC) son todos ≥ 50 % de lo previsto por la espirometría después de corregir por hemoglobina y /o volumen en las pruebas de función pulmonar.

Criterio de exclusión:

• Compromiso activo o previo confirmado del sistema nervioso central (SNC) por linfoma. En pacientes con sospecha clínica de enfermedad del SNC, se debe realizar punción lumbar y resonancia magnética cerebral
• Patología activa del SNC que incluye: epilepsia, convulsiones en el año anterior, afasia, paresia, accidente cerebrovascular, demencia, psicosis en el año anterior, lesión cerebral grave, enfermedad de Parkinson o enfermedad cerebelosa
• Síndrome de Richter
• Enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión sistémica
• Trasplante previo de órgano sólido
• Trasplante alogénico de células madre en los tres meses anteriores o que todavía requiere inmunosupresión sistémica
• Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda de grado II a IV actual, cualquier EICH aguda de grado IV anterior o EICH crónica moderada o grave actual
• Necesidad de corticosteroides sistémicos para tratar una afección distinta del LNH-B a una dosis diaria de ≥ 10 mg de prednisona (o equivalente)
• Linfocitos en sangre periférica < 0,5 x 10^9/l evaluados mediante hemograma completo
• Células T CD3+ en sangre periférica < 350/μl evaluadas mediante análisis de subconjuntos de linfocitos
• Hembra gestante o lactante
• Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la participación en el estudio y durante al menos 1 año después de la administración de WZTL-002
• Hombres que no están dispuestos a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la participación en el estudio y durante al menos 1 año después de la administración de WZTL-002
• Hombres que tienen una pareja embarazada y no están dispuestos a usar un condón mientras realizan actividad sexual durante la participación en el estudio y durante al menos 3 meses después de la administración de WZTL-002
• Participantes con sensibilidad conocida a la inmunoglobulina o a los componentes del producto en investigación (PI)
• Antecedentes de malignidad activa distinta de la malignidad de células B dentro de los dos años anteriores a la inscripción, con la excepción de: carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente; carcinoma de células basales (BCC) o carcinoma de células escamosas (SCC) localizado de la piel adecuadamente tratado; otra neoplasia maligna localizada extirpada quirúrgicamente (o tratada radicalmente con otra modalidad de tratamiento) con intención curativa
• Infección actual o previa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Vacunación con un virus vivo dentro de las cuatro semanas anteriores
• Tratamiento con un análogo de purina en las cuatro semanas anteriores
• Tratamiento con alemtuzumab en las 12 semanas anteriores
• Terapia génica previa, incluida la terapia previa de células T con receptor de antígeno quimérico anti-CD19
• Recepción de un medicamento en investigación dentro de otro ensayo clínico dentro de las cuatro semanas anteriores
• Infección sistémica mal controlada

• Estado serológico que refleje hepatitis viral B activa o cualquier antecedente de infección por hepatitis C de la siguiente manera:

  • Presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb). Los pacientes con presencia de HBcAb, pero ausencia de HBsAg, son elegibles si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es indetectable (< 20 UI) y si están dispuestos a recibir la profilaxis antiviral adecuada.
  • Presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC)
• Presencia de síntomas cardíacos de clase 2 o superior de la New York Heart Association (NYHA) no relacionados con el linfoma
• Enfermedades concomitantes significativas que, en opinión del investigador, convertirían al paciente en un candidato inadecuado para el ensayo.
• Participantes que tengan capacidad disminuida o cualquier circunstancia que les prohíba comprender y dar su consentimiento informado de acuerdo con ICH-GCP (Conferencia Internacional sobre Armonización, Buenas Prácticas Clínicas)
• El participante no da su consentimiento para inscribirse en el Registro Internacional de Terapia Celular