ENABLE (Engaging Toll-like Receptor Signaling for B-cell Lymphoma Quimeric Antigen Receptor Therapy) (ENABLE-1)

Critério de inclusão:

• Idade 16 a 75 anos (inclusive)
• Linfoma não-Hodgkin agressivo recidivante ou refratário ao tratamento comprovado por biópsia dos seguintes subtipos de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS): DLBCL e suas variantes, PMBCL, tFL, FL, MCL
• Requisito para tratamento na opinião do investigador
• Nenhum outro tratamento curativo disponível, ou não adequado devido às características do paciente ou da doença ou falta de doador de células-tronco
• Malignidade documentada para expressar CD19 com base na citometria de fluxo ou coloração imuno-histoquímica
• Fornecimento de consentimento informado por escrito para este estudo
• Expectativa de vida de causas não relacionadas ao linfoma de > 12 meses
• Status de desempenho do European Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 inclusive
• Função hematológica adequada, definida por neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L e plaquetas ≥ 50 × 10^9/L

• Sem doença cardíaca, pulmonar, hepática ou renal grave.

  • Bilirrubina sérica < 2,5 vezes Limite superior do normal (ULN)
  • Depuração estimada de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min usando a estimativa modificada de Cockroft Gault ou conforme avaliado por medição direta
  • Fração de Ejeção Cardíaca ≥ 50% conforme determinado por Ecocardiograma ou MUGA Scan
  • Saturações de oxigênio > 92% em ar ambiente
  • A capacidade difusa dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) ou coeficiente de transferência de monóxido de carbono (KCO), volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) e capacidade vital forçada (FVC) são todos ≥ 50% do previsto pela espirometria após correção para hemoglobina e /ou volume em testes de função pulmonar.

Critério de exclusão:

• Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) ativo ou prévio confirmado por linfoma. Em pacientes com suspeita clínica de doença do SNC, punção lombar e ressonância magnética cerebral devem ser realizadas
• Patologia ativa do SNC, incluindo: epilepsia, convulsão no ano anterior, afasia, paresia, acidente vascular cerebral, demência, psicose no ano anterior, lesão cerebral grave, doença de Parkinson ou doença cerebelar
• Síndrome de Richter
• Doença autoimune ativa que requer imunossupressão sistêmica
• Transplante prévio de órgão sólido
• Transplante alogênico de células-tronco nos últimos três meses ou ainda necessitando de imunossupressão sistêmica
• Grau atual II - IV doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), qualquer GVHD agudo grau IV anterior ou GVHD crônico moderado ou grave atual
• Necessidade de corticosteroides sistêmicos para tratar uma condição diferente de B-NHL em uma dose diária de ≥ 10 mg de prednisona (ou equivalente)
• Linfócitos do sangue periférico < 0,5 x 10^9/L, conforme avaliado por hemograma completo
• Células T CD3+ do sangue periférico < 350/μL conforme avaliado por análise de subconjunto de linfócitos
• Fêmea grávida ou lactante
• Mulheres com potencial para engravidar que não desejam usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante a participação no estudo e por pelo menos 1 ano após a administração do WZTL-002
• Homens que não estão dispostos a usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante a participação no estudo e por pelo menos 1 ano após a administração do WZTL-002
• Homens que têm uma parceira grávida e não estão dispostos a usar preservativo durante a atividade sexual durante a participação no estudo e por pelo menos 3 meses após a administração do WZTL-002
• Participantes com sensibilidade conhecida à imunoglobulina ou aos componentes do produto experimental (IP)
• História de malignidade ativa que não seja malignidade de células B dentro de dois anos antes da inscrição, com exceção de: carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente; carcinoma basocelular (CBC) adequadamente tratado ou carcinoma espinocelular (CEC) localizado da pele; outra malignidade localizada ressecada cirurgicamente (ou tratada radicalmente com outra modalidade de tratamento) com intenção curativa
• Infecção atual ou anterior pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Vacinação com um vírus vivo nas quatro semanas anteriores
• Tratamento com um análogo de purina nas quatro semanas anteriores
• Tratamento com alentuzumabe nas últimas 12 semanas
• Terapia gênica anterior, incluindo terapia anterior com células T do receptor de antígeno quimérico anti-CD19
• Recebimento de um medicamento experimental dentro de outro ensaio clínico nas quatro semanas anteriores
• Infecção sistêmica inadequadamente controlada

• Status sorológico refletindo hepatite viral B ativa ou qualquer história de infecção por hepatite C como segue:

  • Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo core da hepatite B (HBcAb). Pacientes com presença de HBcAb, mas ausência de HBsAg, são elegíveis se o DNA do vírus da hepatite B (HBV) for indetectável (< 20 UI) e se estiverem dispostos a receber profilaxia antiviral apropriada.
  • Presença de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV)
• Presença de sintomas cardíacos de classe 2 ou superior da New York Heart Association (NYHA) não relacionados a linfoma
• Doenças concomitantes significativas que, na opinião do investigador, tornariam o paciente um candidato inadequado para o estudo
• Participantes que tenham capacidade diminuída ou qualquer circunstância que os impeça de entender e fornecer consentimento informado de acordo com ICH-GCP (Conferência Internacional sobre Harmonização, Boas Práticas Clínicas)
• O participante não fornece consentimento para se inscrever no Registro Internacional de Terapia Celular