Veckosteroider vid muskeldystrofi (WSiMD)

Glukokortikoid (GC) steroider är en stöttepelare i behandlingen för Duchenne muskeldystrofi, där de har visat sig förlänga ambulationen för DMD i slumpmässiga kliniska prövningar (Gloss et al., 2016). Doseringsregim varierar för DMD, men de flesta studier använde oral daglig dosering på 0,75-1 mg/kg prednison eller deflazacort (Birnkrant et al., 2018). Åldern vid vilken man ska börja med orala glukokortikoider och åldern vid vilken man ska sluta använda steroider är inte väl etablerade av kliniska prövningar. Högdos helgdosering av orala glukokortikoidsteroider har också föreslagits vara noninferior jämfört med daglig dosering när den utvärderas i en årslång studie i DMD, och detta tillvägagångssätt är att föredra i vissa sammanhang eftersom det är relaterat till en minskad biverkningsprofil, särskilt med avseende på beteendeförändringar som kan inträffa med daglig GC-steroiddosering hos barn (Escolar et al., 2011). Användningen av GC-steroider för andra former av muskeldystrofi, inklusive Beckers muskeldystrofi (BMD) och Limb Girdle Muscular Dystrophies (LGMDs) anses inte vara standardvård och har inte undersökts tillräckligt i randomiserade kliniska prövningar (RCT). En RCT av GC-steroider i LGMD 2B (DYSF-mutationer) var associerad med ogynnsamma resultat i den steroidbehandlade gruppen (Walter et al., 2013).

Nyligen undersöktes veckovis steroiddosering i prekliniska musmodeller av muskeldystrofi, inklusive mdx-musmodellen av DMD/BMD och två modeller av LGMD, inklusive LGMD 2B (DYSF) och 2C (SGCG) (Quattrocelli et al., 2017a; Quattrocelli et al., 2017b). Alla tre modellerna visade förbättrad styrka och minskad fibros med veckovis GC-steroiddosering. Dessutom, i opublicerade data, visade långtidsstudier (24-52 veckors varaktighet) på möss gynnsamma resultat med förbättrad muskelstyrka i mdx- och DYSF-modellerna.

Utredarna föreslår att man ska genomföra en öppen säkerhets- och effektprövning av orala GC-steroider varje vecka hos patienter med BMD- och LGMD-subtyper. Försökspersoner kommer att rekryteras baserat på ålder, molekylär diagnos av BMD och LGMD subtyper och vilja att delta. Både ambulerande och icke-ambulerande ämnen kommer att ingå. Försökspersoner kommer att exkluderas om de har diabetes mellitus, heltidsanvändning av ventilator eller allvarligt nedsatt hjärtfunktion, inklusive symtom som kan hänföras till hjärtsvikt. Försökspersoner måste ge samtycke.

Försökspersonerna kommer att uppmanas att ta GC oralt prednison per vecka, doserat på vikt (1 mg/kg för patienter som väger mindre än eller lika med 70 kg och 0,75 mg/kg för patienter som väger mer än 70 kg). Försökspersonerna kommer också att instrueras att ta sitt veckovisa prednison på måndagar efter sin sista måltid mellan 19.00 och 21.00. Före initiering kommer försökspersonerna att ge ett blodprov för baslinjescreening inklusive serumkemi, HgbA1-C, kreatinkinas och lipidpanel (HDL, LDL, triglycerider och totalt kolesterol) och för utforskande biomarkörer. Försökspersonerna kommer också att ge ett urinprov för att analysera förändringar i metabola biomarkörer som utsöndras. Försökspersonerna kommer att genomgå en fysisk undersökning och genomgång av journalen. Försökspersonerna kommer att genomgå styrketestning och genomföra ett 10 meter tidsbestämt löptest utöver ett 6 minuters gångtest (om ambulant). Försökspersonerna kommer att ombes fylla i enkäten om livskvalitet. Vid 6 månader kommer försökspersonerna att utvärderas med en fysisk undersökning, styrketester, spirometri, 10 meter tidsbestämt löptest och 6 minuters gångtest (om ambulant), blodtagning för serumkemi, HgbA1-C, kreatinkinas, lipidpanel och för utforskande biomarkörer. Försökspersonerna kommer också att tillhandahålla ett urinprov som ska analyseras för eventuella förändringar i utsöndring av metabola markörer som ett explorativt effektmått. Försökspersonerna kommer att ombes fylla i ett frågeformulär om livskvalitet. En MRT/MRS kommer att utföras innan GC oral prednison påbörjas och vid 6 månader.