Steroidi settimanali nella distrofia muscolare (WSiMD)

Gli steroidi glucocorticoidi (GC) sono un pilastro della terapia per la distrofia muscolare di Duchenne, dove hanno dimostrato di prolungare la deambulazione per la DMD in studi clinici randomizzati (Gloss et al., 2016). Il regime di dosaggio varia per la DMD, ma la maggior parte degli studi ha utilizzato un dosaggio giornaliero orale di 0,75-1 mg/kg di prednisone o deflazacort (Birnkrant et al., 2018). L'età in cui iniziare i glucocorticoidi orali e l'età in cui interrompere l'uso di steroidi non sono ben stabilite dall'indagine della sperimentazione clinica. È stato anche suggerito che la somministrazione di dosi elevate di steroidi glucocorticoidi nel fine settimana per via orale non sia inferiore alla somministrazione giornaliera quando valutata in uno studio di un anno sulla DMD, e questo approccio è preferito in alcuni contesti poiché correlato a un profilo di effetti collaterali ridotto, in particolare per quanto riguarda cambiamenti comportamentali che possono verificarsi con la somministrazione giornaliera di steroidi GC nei bambini (Escolar et al., 2011). L'uso di steroidi GC per altre forme di distrofia muscolare, inclusa la distrofia muscolare di Becker (BMD) e le distrofie muscolari dei cingoli (LGMD) non è considerato uno standard di cura e non è stato sufficientemente studiato da studi clinici randomizzati (RCT). Un RCT sugli steroidi GC nella LGMD 2B (mutazioni DYSF) è stato associato a esiti sfavorevoli nel gruppo trattato con steroidi (Walter et al., 2013).

Recentemente, il dosaggio settimanale di steroidi è stato studiato in modelli murini preclinici di distrofia muscolare, incluso il modello murino mdx di DMD/BMD e due modelli di LGMD, tra cui LGMD 2B (DYSF) e 2C (SGCG) (Quattrocelli et al., 2017a; Quattrocelli et al., 2017b). Tutti e tre i modelli hanno mostrato una forza migliorata e una fibrosi ridotta con il dosaggio settimanale di steroidi GC. Inoltre, in dati non pubblicati, studi a lungo termine (durata 24-52 settimane) nei topi, hanno mostrato risultati favorevoli con una forza muscolare migliorata nei modelli mdx e DYSF.

I ricercatori propongono di condurre uno studio in aperto sulla sicurezza e l'efficacia degli steroidi GC settimanali orali in pazienti con sottotipi BMD e LGMD. I soggetti saranno reclutati in base all'età, alla diagnosi molecolare dei sottotipi di BMD e LGMD e alla volontà di partecipare. Saranno inclusi sia soggetti deambulanti che non deambulanti. Saranno esclusi i soggetti con diabete mellito, uso di ventilatori a tempo pieno o funzione cardiaca gravemente compromessa, inclusi sintomi riferibili a insufficienza cardiaca. I soggetti devono fornire il consenso.

Ai soggetti verrà chiesto di assumere prednisone orale GC settimanale dosato in base al peso (1 mg/kg per i pazienti che pesano meno o uguale a 70 kg e 0,75 mg/kg per i pazienti che pesano più di 70 kg). I soggetti saranno anche istruiti a prendere il loro prednisone settimanale il lunedì dopo il loro ultimo pasto tra le 19:00 e le 21:00. Prima dell'inizio, i soggetti forniranno un campione di sangue per lo screening di base inclusi i chimici del siero, HgbA1-C, creatina chinasi e pannello lipidico (HDL, LDL, trigliceridi e colesterolo totale) e per i biomarcatori esplorativi. I soggetti forniranno anche un campione di urina per analizzare i cambiamenti nei biomarcatori metabolici che vengono escreti. I soggetti avranno un esame fisico e una revisione della cartella clinica. I soggetti eseguiranno test di forza e completeranno il test di corsa a tempo di 10 metri oltre a un test di camminata di 6 minuti (se ambulatoriale). Ai soggetti verrà chiesto di completare il questionario sulla qualità della vita. A 6 mesi, i soggetti saranno valutati con un esame fisico, test di forza, spirometria, test di corsa temporizzata di 10 metri e test di camminata di 6 minuti (se ambulatoriale), prelievo di sangue per la chimica del siero, HgbA1-C, creatina chinasi, pannello lipidico e per biomarcatori esplorativi. I soggetti forniranno anche un campione di urina da analizzare per eventuali cambiamenti nell'escrezione di marcatori metabolici come endpoint esplorativo. Ai soggetti verrà chiesto di completare un questionario sulla qualità della vita. Verrà eseguita una risonanza magnetica / MRS prima di iniziare il prednisone orale GC ea 6 mesi.