Wekelijkse steroïden bij spierdystrofie (WSiMD)

Glucocorticoïde (GC) steroïden zijn een steunpilaar van de therapie voor Duchenne spierdystrofie, waarvan is aangetoond dat ze de ambulatie voor DMD verlengen in willekeurige klinische onderzoeken (Gloss et al., 2016). Doseringsregimes variëren voor DMD, maar de meeste onderzoeken gebruikten een orale dagelijkse dosering van 0,75-1 mg/kg prednison of deflazacort (Birnkrant et al., 2018). De leeftijd waarop met orale glucocorticoïden moet worden begonnen en de leeftijd waarop het gebruik van steroïden moet worden gestaakt, is niet goed vastgesteld door klinisch onderzoek. Er is ook gesuggereerd dat een hoge dosis weekenddosering van orale glucocorticoïdsteroïden niet inferieur is aan de dagelijkse dosering wanneer geëvalueerd in een jaar durend onderzoek naar DMD, en deze aanpak heeft in sommige situaties de voorkeur omdat deze verband houdt met een verminderd bijwerkingenprofiel, met name met betrekking tot gedragsveranderingen die kunnen optreden bij dagelijkse dosering van GC-steroïden bij kinderen (Escolar et al., 2011). Het gebruik van GC-steroïden voor andere vormen van spierdystrofie, waaronder Becker Muscular Dystrophy (BMD) en de Limb Girdle Muscular Dystrophys (LGMD's), wordt niet als standaardbehandeling beschouwd en is onvoldoende onderzocht door gerandomiseerde klinische studies (RCT). Een RCT van GC-steroïden in LGMD 2B (DYSF-mutaties) werd in verband gebracht met ongunstige uitkomsten in de met steroïden behandelde groep (Walter et al., 2013).

Onlangs werd de wekelijkse dosering van steroïden onderzocht in preklinische muismodellen van spierdystrofie, waaronder het mdx-muismodel van DMD/BMD en twee modellen van LGMD, waaronder LGMD 2B (DYSF) en 2C (SGCG) (Quattrocelli et al., 2017a; Quattrocelli et al., 2017b). Alle drie de modellen vertoonden verbeterde kracht en verminderde fibrose met wekelijkse GC-steroïdendosering. Bovendien toonden niet-gepubliceerde gegevens, langetermijnstudies (duur van 24-52 weken) bij muizen, gunstige resultaten met verbeterde spierkracht in de mdx- en DYSF-modellen.

De onderzoekers stellen voor om een ​​open-label veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek uit te voeren met orale wekelijkse GC-steroïden bij patiënten met BMD- en LGMD-subtypes. Onderwerpen zullen worden gerekruteerd op basis van leeftijd, moleculaire diagnose van BMD- en LGMD-subtypen en bereidheid om deel te nemen. Zowel ambulante als niet-ambulante vakken komen aan bod. Onderwerpen worden uitgesloten als ze diabetes mellitus hebben, fulltime beademingsapparatuur gebruiken of een ernstig aangetaste hartfunctie hebben, inclusief symptomen die verwijzen naar hartfalen. Onderwerpen moeten toestemming geven.

Proefpersonen zal worden gevraagd wekelijks GC oraal prednison in te nemen, gedoseerd op basis van gewicht (1 mg/kg voor patiënten die minder dan of gelijk zijn aan 70 kg en 0,75 mg/kg voor patiënten die meer dan 70 kg wegen). De proefpersonen zullen ook worden geïnstrueerd om hun wekelijkse prednison op maandag na hun laatste maaltijd tussen 19.00 en 21.00 uur in te nemen. Voorafgaand aan de start zullen proefpersonen een bloedmonster verstrekken voor basislijnscreening, waaronder serumchemie, HgbA1-C, creatinekinase en lipidenpanel (HDL, LDL, triglyceriden en totaal cholesterol) en voor verkennende biomarkers. Proefpersonen zullen ook een urinemonster verstrekken om veranderingen in metabole biomarkers die worden uitgescheiden te analyseren. De proefpersonen krijgen een lichamelijk onderzoek en een beoordeling van het medisch dossier. Proefpersonen zullen een krachttest ondergaan en een getimede looptest van 10 meter voltooien, naast een looptest van 6 minuten (indien ambulant). De proefpersonen zullen worden gevraagd een vragenlijst over de kwaliteit van leven in te vullen. Na 6 maanden worden proefpersonen geëvalueerd met een lichamelijk onderzoek, krachttesten, spirometrie, 10 meter getimede looptest en 6 min looptest (indien ambulant), bloedafname voor serumchemie, HgbA1-C, creatinekinase, lipidenpanel en voor verkennende biomarkers. Proefpersonen zullen ook een urinemonster verstrekken om te analyseren op eventuele veranderingen in de uitscheiding van metabole markers als verkennend eindpunt. De proefpersonen zullen worden gevraagd een vragenlijst over de kwaliteit van leven in te vullen. Er zal een MRI/MRS worden uitgevoerd voordat met GC orale prednison wordt begonnen en na 6 maanden.