Wöchentliche Steroide bei Muskeldystrophie (WSiMD)

Glucocorticoid (GC)-Steroide sind eine Hauptstütze der Therapie der Duchenne-Muskeldystrophie, wo in randomisierten klinischen Studien gezeigt wurde, dass sie die Gehfähigkeit bei DMD verlängern (Gloss et al., 2016). Das Dosierungsschema variiert für DMD, aber die meisten Studien verwendeten eine tägliche orale Dosierung von 0,75-1 mg/kg Prednison oder Deflazacort (Birnkrant et al., 2018). Das Alter, in dem mit oralen Glukokortikoiden begonnen werden sollte, und das Alter, in dem die Anwendung von Steroiden beendet werden sollte, ist durch klinische Studien nicht hinreichend belegt. Es wurde auch vorgeschlagen, dass eine hochdosierte Wochenenddosierung von oralen Glukokortikoidsteroiden der täglichen Dosierung nicht unterlegen ist, wenn sie in einer einjährigen Studie bei DMD bewertet wird, und dieser Ansatz wird in einigen Umgebungen bevorzugt, da er mit einem reduzierten Nebenwirkungsprofil verbunden ist, insbesondere in Bezug auf Verhaltensänderungen, die bei täglicher Gabe von GC-Steroiden bei Kindern auftreten können (Escolar et al., 2011). Die Anwendung von GC-Steroiden bei anderen Formen der Muskeldystrophie, einschließlich der Becker-Muskeldystrophie (BMD) und der Gliedergürtel-Muskeldystrophie (LGMDs), gilt nicht als Behandlungsstandard und wurde nicht ausreichend durch randomisierte klinische Studien (RCT) untersucht. Eine RCT von GC-Steroiden bei LGMD 2B (DYSF-Mutationen) war mit ungünstigen Ergebnissen in der mit Steroiden behandelten Gruppe verbunden (Walter et al., 2013).

Kürzlich wurde die wöchentliche Steroiddosierung in präklinischen Mausmodellen für Muskeldystrophie untersucht, darunter das mdx-Mausmodell von DMD/BMD und zwei Modelle von LGMD, darunter LGMD 2B (DYSF) und 2C (SGCG) (Quattrocelli et al., 2017a; Quattrocelli et al., 2017b). Alle drei Modelle zeigten bei wöchentlicher Gabe von GC-Steroid eine verbesserte Kraft und eine verringerte Fibrose. Darüber hinaus zeigten in unveröffentlichten Daten Langzeitstudien (Dauer 24-52 Wochen) an Mäusen günstige Ergebnisse mit verbesserter Muskelkraft in den mdx- und DYSF-Modellen.

Die Prüfärzte schlagen vor, eine offene Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie mit oralen wöchentlichen GC-Steroiden bei Patienten mit BMD- und LGMD-Subtypen durchzuführen. Die Probanden werden auf der Grundlage des Alters, der molekularen Diagnose von BMD- und LGMD-Subtypen und der Bereitschaft zur Teilnahme rekrutiert. Es werden sowohl gehfähige als auch nicht gehfähige Probanden einbezogen. Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie Diabetes mellitus haben, ständig ein Beatmungsgerät verwenden oder eine stark beeinträchtigte Herzfunktion haben, einschließlich Symptomen, die auf eine Herzinsuffizienz zurückzuführen sind. Die Probanden müssen ihre Zustimmung geben.

Die Probanden werden gebeten, wöchentlich GC orales Prednison einzunehmen, das basierend auf dem Gewicht dosiert wird (1 mg/kg für Patienten, die weniger als oder gleich 70 kg wiegen, und 0,75 mg/kg für Patienten, die mehr als 70 kg wiegen). Die Probanden werden außerdem angewiesen, ihr wöchentliches Prednison montags nach ihrer letzten Mahlzeit zwischen 19 und 21 Uhr einzunehmen. Vor Beginn stellen die Probanden eine Blutprobe für das Basisscreening bereit, einschließlich Serumchemie, HgbA1-C, Kreatinkinase und Lipidpanel (HDL, LDL, Triglyceride und Gesamtcholesterin) und für explorative Biomarker. Die Probanden stellen auch eine Urinprobe zur Verfügung, um Veränderungen der ausgeschiedenen metabolischen Biomarker zu analysieren. Die Probanden werden einer körperlichen Untersuchung und einer Überprüfung der Krankenakte unterzogen. Die Probanden werden zusätzlich zu einem 6-minütigen Gehtest (falls gehfähig) Krafttests unterzogen und einen zeitgesteuerten 10-Meter-Lauftest absolvieren. Die Probanden werden gebeten, den Fragebogen zur Lebensqualität auszufüllen. Nach 6 Monaten werden die Probanden mit einer körperlichen Untersuchung, Krafttests, Spirometrie, 10-Meter-Lauftest und 6-Minuten-Gehtest (falls ambulant), Blutabnahme für Serumchemie, HgbA1-C, Kreatinkinase, Lipid-Panel und für bewertet explorative Biomarker. Die Probanden stellen auch eine Urinprobe zur Verfügung, die auf Veränderungen in der Ausscheidung von Stoffwechselmarkern als explorativer Endpunkt analysiert wird. Die Probanden werden gebeten, einen Fragebogen zur Lebensqualität auszufüllen. Eine MRT/MRS wird vor Beginn der GC-Therapie mit oralem Prednison und nach 6 Monaten durchgeführt.