Ugentlige steroider i muskeldystrofi (WSiMD)

Glukokortikoid (GC) steroider er en grundpille i behandlingen af ​​Duchenne muskeldystrofi, hvor de har vist sig at forlænge ambulationen for DMD i tilfældige kliniske forsøg (Gloss et al., 2016). Doseringsregimet varierer for DMD, men de fleste forsøg brugte oral daglig dosering på 0,75-1 mg/kg prednison eller deflazacort (Birnkrant et al., 2018). Den alder, hvorpå man skal begynde med orale glukokortikoider, og alderen, hvor man skal stoppe brugen af ​​steroider, er ikke veletableret af kliniske undersøgelser. Højdosis weekenddosering af orale glukokortikoidsteroider er også blevet foreslået at være noninferior i forhold til daglig dosering, når den vurderes i et årelangt studie i DMD, og ​​denne tilgang foretrækkes i nogle sammenhænge, ​​da den er relateret til en reduceret bivirkningsprofil, især mht. adfærdsændringer, som kan forekomme ved daglig GC-steroiddosering hos børn (Escolar et al., 2011). Brugen af ​​GC-steroider til andre former for muskeldystrofi, herunder Becker Muskeldystrofi (BMD) og Limb Girdle Muscular Dystrophies (LGMD'er) anses ikke for standardbehandling og er utilstrækkeligt undersøgt af randomiserede kliniske forsøg (RCT). En RCT af GC-steroider i LGMD 2B (DYSF-mutationer) var forbundet med ugunstige resultater i den steroidbehandlede gruppe (Walter et al., 2013).

For nylig blev ugentlig steroiddosering undersøgt i prækliniske musemodeller af muskeldystrofi, herunder mdx-musemodellen af ​​DMD/BMD og to modeller af LGMD, herunder LGMD 2B (DYSF) og 2C (SGCG) (Quattrocelli et al., 2017a; Quattrocelli et al., 2017b). Alle tre modeller viste forbedret styrke og reduceret fibrose med ugentlig GC-steroiddosering. Desuden viste langtidsstudier (24-52 ugers varighed) i mus, i upublicerede data, gunstige resultater med forbedret muskelstyrke i mdx- og DYSF-modellerne.

Efterforskerne foreslår at udføre et åbent sikkerheds- og effektforsøg med orale ugentlige GC-steroider hos patienter med BMD- og LGMD-subtyper. Forsøgspersoner vil blive rekrutteret baseret på alder, molekylær diagnose af BMD og LGMD subtyper og villighed til at deltage. Både ambulante og nonambulante fag vil blive inkluderet. Forsøgspersoner vil blive udelukket, hvis de har diabetes mellitus, fuldtids ventilatorbrug eller alvorligt kompromitteret hjertefunktion, inklusive symptomer, der kan henføres til hjertesvigt. Forsøgspersoner skal give samtykke.

Forsøgspersoner vil blive bedt om at tage ugentlig GC oral prednison doseret baseret på vægt (1 mg/kg for patienter, der vejer mindre end eller lig med 70 kg og 0,75 mg/kg for patienter, der vejer mere end 70 kg). Forsøgspersoner vil også blive instrueret i at tage deres ugentlige prednison om mandagen efter deres sidste måltid mellem kl. 19 og 21. Forud for påbegyndelse vil forsøgspersonerne give en blodprøve til baseline-screening, herunder serumkemi, HgbA1-C, kreatinkinase og lipidpanel (HDL, LDL, triglycerider og totalt kolesterol) og til udforskende biomarkører. Forsøgspersoner vil også give en urinprøve til at analysere ændringer i metaboliske biomarkører, der udskilles. Forsøgspersonerne vil have en fysisk undersøgelse og journalgennemgang. Forsøgspersonerne skal have styrketest og gennemføre en 10 meter tidsindstillet løbetest ud over en 6 minutters gangtest (hvis ambulant). Forsøgspersonerne vil blive bedt om at udfylde livskvalitetsspørgeskemaet. Efter 6 måneder vil forsøgspersonerne blive evalueret med en fysisk undersøgelse, styrketest, spirometri, 10 meter løbetest og 6 minutters gangtest (hvis ambulant), blodprøvetagning for serumkemi, HgbA1-C, kreatinkinase, lipidpanel og for undersøgende biomarkører. Forsøgspersoner vil også give en urinprøve, der skal analyseres for eventuelle ændringer i udskillelse af metaboliske markører som et eksplorativt endepunkt. Forsøgspersonerne vil blive bedt om at udfylde et livskvalitetsspørgeskema. En MRI/MRS vil blive udført før start af GC oral prednison og efter 6 måneder.