Esteroides semanais na distrofia muscular (WSiMD)

Os esteroides glicocorticóides (GC) são um dos pilares da terapia para a Distrofia Muscular de Duchenne, onde foi demonstrado que prolongam a deambulação na DMD em ensaios clínicos aleatórios (Gloss et al., 2016). O regime de dosagem varia para DMD, mas a maioria dos estudos utilizou dosagem oral diária de 0,75-1 mg/kg de prednisona ou deflazacort (Birnkrant et al., 2018). A idade para iniciar glicocorticóides orais e a idade para interromper o uso de esteróides não estão bem estabelecidas pela investigação de ensaios clínicos. A dosagem de alta dose de esteróides orais de glicocorticoides no fim de semana também foi sugerida como não inferior à dosagem diária quando avaliada em um estudo de um ano em DMD, e essa abordagem é preferida em alguns cenários, pois está relacionada a um perfil reduzido de efeitos colaterais, particularmente com relação a alterações comportamentais que podem ocorrer com a dosagem diária de esteroides GC em crianças (Escolar et al., 2011). O uso de esteróides GC para outras formas de distrofia muscular, incluindo a distrofia muscular de Becker (BMD) e as distrofias musculares da cintura escapular (LGMDs) não é considerado padrão de tratamento e tem sido insuficientemente investigado por ensaios clínicos randomizados (RCT). Um RCT de esteróides GC em LGMD 2B (mutações DYSF) foi associado a resultados desfavoráveis ​​no grupo tratado com esteróides (Walter et al., 2013).

Recentemente, a dosagem semanal de esteroides foi investigada em modelos pré-clínicos de distrofia muscular em camundongos, incluindo o modelo de camundongo mdx de DMD/BMD e dois modelos de LGMD, incluindo LGMD 2B (DYSF) e 2C (SGCG) (Quattrocelli et al., 2017a; Quattrocelli e outros, 2017b). Todos os três modelos mostraram força melhorada e fibrose reduzida com dosagem semanal de esteróides GC. Além disso, em dados não publicados, estudos de longo prazo (24-52 semanas de duração) em camundongos mostraram resultados favoráveis ​​com melhora da força muscular nos modelos mdx e DYSF.

Os investigadores propõem a realização de um estudo aberto de segurança e eficácia de esteroides GC orais semanais em pacientes com subtipos de BMD e LGMD. Os indivíduos serão recrutados com base na idade, no diagnóstico molecular dos subtipos de DMO e LGMD e na vontade de participar. Serão incluídos sujeitos ambulatoriais e não ambulatoriais. Os indivíduos serão excluídos se tiverem diabetes mellitus, uso de ventilador em tempo integral ou função cardíaca gravemente comprometida, incluindo sintomas relacionados à insuficiência cardíaca. Os sujeitos devem fornecer consentimento.

Os indivíduos serão solicitados a tomar prednisona oral GC semanalmente com base no peso (1 mg/kg para pacientes com peso menor ou igual a 70 kg e 0,75 mg/kg para pacientes com peso superior a 70 kg). Os indivíduos também serão instruídos a tomar sua prednisona semanalmente às segundas-feiras após a última refeição entre 19h e 21h. Antes do início, os indivíduos fornecerão uma amostra de sangue para triagem de linha de base, incluindo química sérica, HgbA1-C, creatina quinase e painel lipídico (HDL, LDL, triglicerídeos e colesterol total) e para biomarcadores exploratórios. Os indivíduos também fornecerão uma amostra de urina para analisar as alterações nos biomarcadores metabólicos que são excretados. Os indivíduos passarão por um exame físico e uma revisão do prontuário médico. Os indivíduos farão testes de força e completarão o teste de corrida cronometrada de 10 metros, além de um teste de caminhada de 6 minutos (se for ambulatorial). Os indivíduos serão solicitados a preencher o questionário de qualidade de vida. Aos 6 meses, os indivíduos serão avaliados com exame físico, teste de força, espirometria, teste de corrida cronometrada de 10 metros e teste de caminhada de 6 minutos (se ambulatorial), coleta de sangue para química sérica, HgbA1-C, creatina quinase, painel lipídico e para biomarcadores exploratórios. Os indivíduos também fornecerão uma amostra de urina para análise quanto a quaisquer alterações na excreção de marcadores metabólicos como um ponto final exploratório. Os indivíduos serão convidados a preencher um questionário de qualidade de vida. Uma ressonância magnética/RMS será realizada antes de iniciar a prednisona oral GC e aos 6 meses.