Bygger upp bevis för att avancera ny behandling för rifampicinresistent tuberkulos (RR-TB) genom att jämföra en kort behandlingskur (innehållande bedaquilin, delamanid och linezolid) med den nuvarande sydafrikanska vårdstandarden

Under 2016 utfärdade Världshälsoorganisationen (WHO) riktlinjer för användning av en kortare behandlingsregim (STR) för berättigade patienter med RR och multiresistent tuberkulos (MDR-TB) som antogs av South African National Tuberculosis Program (SANTP) ) 2017. WHO släppte sedan riktlinjer i september 2018 som omgrupperade läkemedlen för behandling av MDR/RR-TB i tre kategorier och rangordnade dem baserat på de senaste bevisen om balansen mellan effektivitet och säkerhet. BDQ, LNZ och fluorokinoloner flyttades till kategori A och bör inkluderas i alla regimer som kärnläkemedel. CFZ och terizidon som kategori B-läkemedel bör läggas till alla regimer.

Den nuvarande korta injicerbara behandlingsregimen för RR-TB i Sydafrika är baserad på dessa WHO-rekommendationer. Denna sydafrikanska vårdstandard, kallad kontrollstrategin, ges under en varaktighet på 40 till 48 veckor och består av BDQ, LNZ, Isoniazid (hög dos), LVX, etambutol, pyrazinamid och CFZ. Om en patient har resistens mot fluorokinolonerna och/eller det injicerbara ämnet, påbörjas patienten med en förstärkt kur som kan inkludera BDQ, LNZ och DLM med andra tillsatta medel beroende på tidigare exponering och eventuell annan tillgänglig resistenstestning.

Utöver den kortare RR-TB-regimen som rekommenderas av WHO, finns det andra kortare regimer som för närvarande utvärderas i kliniska prövningar. Många av dessa kurer använder nya eller nya läkemedel som BDQ, DLM och LNZ, som båda har visat sig vara effektiva i kliniska prövningar. Vissa av regimerna avstår från användningen av en andrahandsinjicerbar, som är associerad med en hög frekvens av biverkningar och är programmatiskt svår att administrera. Även om dessa kurer för närvarande testas i kliniska prövningar, kan den programmatiska användningen av dessa kurer under operativa och pragmatiska forskningsförhållanden också ge viktiga data till den globala TB-gemenskapen om deras effektivitet och säkerhet, samtidigt som den ger mer information om programmatisk implementering och utökad åtkomst. till deras potentiella fördelar.

Av denna anledning strävar BEAT Tuberculosis efter att vara så pragmatisk som möjligt, med breda behörighetskriterier som inkluderar nästan alla deltagare som diagnostiserats med RR-TB. Det överensstämmer med SANTP:s mål att undersöka en effektiv behandlingsregim för RR-TB, samtidigt som den strikt följer de höga standarderna för etiskt uppförande inom klinisk forskning. Det primära syftet med studien är att utvärdera studiestrategins effektivitet och säkerhet, särskilt för att visa att interventionen eller studiestrategin har en icke-sämre effekt än kontrollstrategin.

Principen bakom studiestrategin är att "slå tidigt och att slå hårt" med de medel som sannolikt är effektiva - det är vanligt att fluorokinolonresistens är okänd vid diagnosen RR-TB. Därför innehåller studiestrategin tre nya medel som kärnläkemedel - BDQ, LNZ och DLM mot vilka det inte finns någon förväntad Mtb-resistens i samhället. Dessutom finns det två andra stödmediciner - LVX och CFZ. Behandlingen kommer att ändras vid mottagandet av resultaten av andra linjens sondanalys (LPA). Studiestrategin har utformats för att täcka alla möjliga eventualiteter från rifampicin monoresistent TB till Extensively Drug Resistant (XDR-TB) med en helt oral behandling. Studiestrategin ges för 24 veckor, men om odlingskonvertering inte har skett senast vecka 16, kan hela behandlingstiden förlängas till 36 veckor.

Deltagarna inkluderar barn från 6 år och vuxna som diagnostiserats med RR-TB med eller utan resistens mot isoniazid (INH) och/eller fluorokinoloner. Totalt 400 deltagare kommer att registreras i den kliniska prövningen. Deltagarna kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 för att få antingen studiestrategin eller kontrollstrategin, med en stratifiering efter klinisk plats och HIV-status. Alla deltagare kommer att följas upp i 76 veckor från randomisering.

Alla patienter i Sydafrika som får diagnosen RR-TB hanteras av SANTP. Alla studietester kommer därför att utföras av National Health Laboratory Services, inklusive mykobakteriologi, blodscreening och säkerhetstestning och kontaktpunktstestning. Dessa tester kommer att göras i linje med det nationella programmets evenemangsschema.

Rättegången kommer att vara öppen, eftersom blindning inte är möjlig. Det är inte möjligt att formulera placebo med flera läkemedel och behandlingslängder. Däremot kommer prövningen att behandlas som om det vore en blind prövning på alla andra sätt än att läkaren och deltagaren har kunskap om behandlingsuppdraget. Individer som bedömer röntgenstrålar, kulturer, EKG och annan deltagareinformation kommer att bli blinda för behandlingsuppdrag.

BEAT Tuberkulos kommer att genomföras i Port Elizabeth i Eastern Cape och i Durban, KwaZulu Natal, där det finns en hög börda av läkemedelsresistent TB (DR TB). De kliniska prövningsställena är etablerade DR-TB-initierings- och behandlingsplatser och har godkänts av det nationella, provinsiella och distriktets TB-program med kapacitet för långsiktig uppföljning för säkerhetsutvärdering. Denna studie kommer att stärka forskningskapaciteten för läkemedelsresistent tuberkulos i ett underforskat område som Eastern Cape.

Alla deltagare kommer att erbjudas ett HIV-test, som är standard i Sydafrika, och måste vara villiga att ta antiretroviral behandling om de skulle testa positivt. Där det är möjligt kommer deltagare som samtidigt är infekterade med hiv att hanteras på en gemensam behandlingsklinik för att säkerställa en nära samordning av hanteringen av de två tillstånden och för att säkerställa att lämpliga beslut kan fattas angående hantering av läkemedelsinteraktioner och biverkningar .

Dessutom finns det en farmakokinetik/farmakodynamik (PK-PD) aspekt till prövningen. Det finns begränsade data som beskriver sambandet mellan läkemedelskoncentrationer och effektivitet och behandlingsrelaterade toxiciteter för många av de anti-TB-läkemedel som används vid behandling av RR-TB. Att förstå dessa PK-PD-samband kan resultera i dosoptimering för att förbättra resultaten i de relevanta patientpopulationerna. BEAT Tuberkulos är en unik möjlighet att utforska dessa relationer.