Opbygning af beviser for at fremme ny behandling af rifampicinresistent tuberkulose (RR-TB) ved at sammenligne et kort behandlingsforløb (indeholdende bedaquilin, delamanid og linezolid) med den nuværende sydafrikanske plejestandard

I 2016 udsendte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) retningslinjer for brugen af ​​et kortere behandlingsregime (STR) til kvalificerede patienter med RR og multiresistent tuberkulose (MDR-TB), som blev vedtaget af South African National Tuberculosis Program (SANTP) ) i 2017. WHO udgav derefter retningslinjer i september 2018, der omgrupperede lægemidlerne til behandling af MDR/RR-TB i tre kategorier og rangordnede dem baseret på den seneste evidens om balancen mellem effektivitet og sikkerhed. BDQ, LNZ og fluorquinoloner blev flyttet til kategori A og bør inkluderes i alle regimer som kernelægemidler. CFZ og terizidon som kategori B-lægemidler bør tilføjes til alle regimer.

Det nuværende korte injicerbare-fri behandlingsregime for RR-TB i Sydafrika er baseret på disse WHO-anbefalinger. Denne sydafrikanske standard for pleje, omtalt som kontrolstrategien, gives i en varighed på 40 til 48 uger og består af BDQ, LNZ, Isoniazid (høj dosis), LVX, ethambutol, pyrazinamid og CFZ. Hvis en patient har resistens over for fluoroquinolonerne og/eller den injicerbare, startes patienten med et styrket regime, der kan omfatte BDQ, LNZ og DLM med andre tilsatte midler afhængigt af tidligere eksponering og enhver anden tilgængelig resistenstest.

Ud over den kortere RR-TB-kur, der anbefales af WHO, er der andre kortere kure, der i øjeblikket evalueres i kliniske forsøg. Mange af disse regimer anvender nye eller genbrugte lægemidler såsom BDQ, DLM og LNZ, som hver især har vist sig at være effektive i kliniske forsøg. Nogle af regimerne giver afkald på brugen af ​​en anden-linje-injicerbar, som er forbundet med en høj frekvens af bivirkninger og er programmatisk vanskelig at administrere. Selvom disse regimer i øjeblikket testes i kliniske forsøg, kan den programmatiske brug af disse regimer under operationelle og pragmatiske forskningsforhold også give vigtige data til det globale TB-samfund om deres effektivitet og sikkerhed, samtidig med at det giver mere information om programmatisk implementering og udvidet adgang. til deres potentielle fordele.

Af denne grund tilstræber BEAT Tuberculosis at være så pragmatisk som muligt med brede berettigelseskriterier, der omfatter næsten alle deltagere diagnosticeret med RR-TB. Det stemmer overens med SANTP's mål om at undersøge et effektivt behandlingsregime for RR-TB, mens man nøje overholder de høje standarder for etisk adfærd i klinisk forskning. Det primære formål med forsøget er at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​undersøgelsesstrategien, specifikt for at påvise, at interventionen eller undersøgelsesstrategien har en ikke ringere effekt i forhold til kontrolstrategien.

Princippet bag undersøgelsesstrategien er at "slå tidligt og at slå hårdt" med de midler, der højst sandsynligt vil være effektive - det er almindeligt, at efter diagnosen RR-TB er fluorquinolonresistens ukendt. Derfor indeholder undersøgelsesstrategien tre nye midler som kernelægemidler -BDQ, LNZ og DLM, mod hvilke der ikke er forventet Mtb-resistens i samfundet. Derudover er der to andre støttemedicin - LVX og CFZ. Behandlingen vil blive ændret ved modtagelse af resultaterne af second-line probe assay (LPA). Undersøgelsesstrategien er designet til at dække alle mulige eventualiteter fra rifampicin monoresistent TB til Extensively Drug Resistant (XDR-TB) med et helt oralt regime. Undersøgelsesstrategien gives i 24 uger, men hvis kulturkonvertering ikke er sket inden uge 16, kan den fulde behandlingsvarighed forlænges til 36 uger.

Deltagerne omfatter børn fra 6 år og voksne diagnosticeret med RR-TB med eller uden resistens over for isoniazid (INH) og/eller fluorquinoloner. I alt 400 deltagere vil blive tilmeldt det kliniske forsøg. Deltagerne vil blive randomiseret i forholdet 1:1 for at modtage enten undersøgelsesstrategien eller kontrolstrategien, med en stratificering efter klinisk sted og HIV-status. Alle deltagere vil blive fulgt op i 76 uger fra randomisering.

Alle patienter i Sydafrika, som er diagnosticeret med RR-TB, behandles af SANTP. Alle undersøgelsesprøver vil derfor blive udført af National Health Laboratory Services, herunder mykobakteriologi, blodscreening og sikkerhedstestning og kontaktpunktstest. Disse tests vil blive udført i overensstemmelse med det nationale programs arrangementsplan.

Forsøget vil være åbent, da blinding ikke er muligt. Det er ikke muligt at formulere placebo med flere lægemidler og behandlingsvarigheder. Forsøget vil dog blive behandlet, som om det var et blindt forsøg på alle andre måder, end at lægen og deltageren har kendskab til behandlingsopgaven. Personer, der vurderer røntgenbilleder, kulturer, EKG'er og andre deltageroplysninger, vil blive blindet for behandlingstildeling.

BEAT Tuberkulose vil blive udført i Port Elizabeth i Eastern Cape og i Durban, KwaZulu Natal, hvor der er en høj byrde af lægemiddelresistent TB (DR TB). De kliniske forsøgssteder er etablerede DR-TB-initierings- og behandlingssteder og er godkendt af det nationale, provinsielle og distrikts-TB-program med kapacitet til langsigtet opfølgning til sikkerhedsevaluering. Dette forsøg vil styrke den lægemiddelresistente TB-forskningskapacitet i et underundersøgt område såsom Eastern Cape.

Alle deltagere vil blive tilbudt en HIV-test, som det er standard i Sydafrika, og skal være villige til at tage antiretroviral behandling, hvis de tester positive. Hvor det er muligt, vil deltagere, der er co-inficeret med HIV, blive behandlet i en fælles behandlingsklinik for at sikre tæt koordinering af håndteringen af ​​de to tilstande, og for at sikre, at der kan træffes passende beslutninger vedrørende håndtering af lægemiddelinteraktioner og bivirkninger .

Derudover er der et farmakokinetik/farmakodynamik (PK-PD) aspekt til forsøget. Der er begrænsede data, der beskriver sammenhængen mellem lægemiddelkoncentrationer og effekt og behandlingsrelaterede toksiciteter af mange af de anti-TB-lægemidler, der anvendes til behandling af RR-TB. Forståelse af disse PK-PD-forhold kan resultere i dosisoptimering for at forbedre resultaterne i de relevante patientpopulationer. BEAT Tuberkulose er en unik mulighed for at udforske disse forhold.